Диагностични тактики и препоръки за лечение на пациенти с хроничен хепатит С
Статията представя препоръки за лечение на хроничен хепатит С в случай на инфекция с HCV генотип 2 и рекомбинантен вариант на вируса RF2k/1b, който с помощта на търговски тестови системи е типизиран като генотип 2 поради организационни особености.
Статията представя насоките за лечение на хроничен хепатит c, при заразяване с генотип 2 VHS и с рекомбинантен вариант на RF2k/1b вирус, който при използване на търговски тест-системи се класифицира като генотип 2B във връзка с характеристиките на структурата на неговия геном. Предложен е алгоритъм за диагностична и терапевтична стратегия при тази категория пациенти.
Основната цел на лечението на хроничния хепатит С (ХХС) е пълното излекуване на заболяването, което е възможно само ако вирусът бъде унищожен от тялото. Инфекцията с вируса на хепатит C (HCV) се излекува при 99% от пациентите след завършване на курс на антивирусна терапия (AVT) при наличие на устойчив вирусологичен отговор (SVR) [1], който се счита за постигнат, ако HCV РНК липсва в тялото на пациента след 12 (SVR12) или 24 (SVR24) седмици след завършване на курса на лечение (Европейска асоциация за изследване на черния дроб, EASL, 2015) [2].
До 2011 г. комбинация от пегилиран интерферон (PEG IFN) и рибавирин (RIB) беше одобрена за лечение на ХХС в Европа, САЩ и България с продължителност на курса от 24 или 48 седмици, в зависимост от генотипа на HCV. При пациенти, заразени с HCV генотип 1, честотата на SVR с тази комбинация за 48 седмици е приблизително 50% при пациенти от бялата раса (не от бялата раса).афро-американци и не-азиатци). По-висок процент на SVR е регистриран при пациенти, заразени с HCV генотип 2 и 3 (до 80%, като това е по-вярно за пациенти с HCV генотип 2) [3].
В същото време указанията на EASL от 2015 г. [2] показват, че въпреки факта, че тази комбинация е най-добрият вариант за пациенти, заразени с HCV генотип 2, могат да се използват други терапевтични режими (SOF + DAC ± RIB), особено за пациенти, които не са постигнали SVR в резултат на лечение с комбинация от лекарства SOF + RIB. Например, за пациенти, които в миналото не са се повлияли от двойна терапия с PEG IFN + RIB, използвайте 12-седмичен курс на комбинирана терапия с PEG IFN + RIB + SOF, който се препоръчва за всички HCV генотипове. И ако не е възможно да се използват SOF и DAC, може да се предпише комбинация от PEG IFN + RIB в съответствие с предишните препоръки на Европейската асоциация за изследване на черния дроб [3] и Световната здравна организация 2015 [4]. В табл. Таблица 1 представя препоръките на Европейската асоциация за изследване на черния дроб от 2015 г. за лечение на пациенти с CHC, инфектирани с HCV генотипове 1, 2 и 3.
Според мета-анализ на проучвания, оценяващи съотношението цена/ефективност на AVT (C. Bickerstaff, 2015), най-оптималната рентабилна опция за пациенти без чернодробна цироза, инфектирани с HCV генотип 2, е двойна терапия с PEG IFN + RIB, дори като се вземе предвид наличието на DAAs на пазара, а за пациенти с чернодробна цироза, 24-седмичен курс от лечение със SOF + RIB. Въпреки това, не всички режими без интерферон са анализирани в това проучване [17]. Следователно, лечението на пациенти, заразени с HCV генотип 2, в повечето случаи не е трудна задача и скъп вариант, ако HCV генотипътидентифицирани правилно и няма данни за смесена инфекция с различни HCV генотипове или инфекция с "необичаен" вариант на вируса.
Последните проучвания в областта на молекулярната генетика на вирусите показват, че значителната хетерогенност на популацията на HCV (6 генотипа, разделени на 88 подтипа) е свързана не само с високата честота на мутации на вирусния геном, но и с рекомбинации, възникващи между "родителските" геноми на някои генови варианти на вируса. Това може да доведе до появата на вируси с рекомбинантен геном и нови фенотипни свойства. Характеристика на определена група естествени интергенотипни HCV рекомбинанти е, че част от техния геном (област, кодираща HCV структурни протеини) принадлежи към генотип 2 преди мястото на рекомбинация, което винаги се намира в NS2/NS3 региона. След мястото на рекомбинация, регионът на генома на повечето рекомбинантни варианти принадлежи към епидемични подтипове 1а или 1b. Само рекомбинантният RF2k/1b, открит за първи път през 2002 г. в Санкт Петербург [18] и който от 2005 г. е официално включен в класификацията на HCV, стана доста широко разпространен. Отличителна черта на варианта RF2k/1b е, че всички негови структурни гени принадлежат към подтип 2k на генотип 2, докато неструктурните гени принадлежат към подтип 1b, който е най-труден за лечение с интерферон. Изолати на естествения рекомбинантен RF2k/1b са идентифицирани в пет територии на България (Санкт Петербург, Москва, Московска област, Тамбовска област, Сибир), както и в Естония, Узбекистан, Азербайджан, Швеция, Ирландия, Холандия, Франция, Кипър, САЩ. В същото време в Швеция, Ирландия, Холандия, Франция и Кипър изолати на RF2k/1b са открити само при емигранти от Грузия, Армения, Азербайджан или България (изолирани случаи). Такава географияИдентифицирането на интергенотипния рекомбинант на RF2k/1b се дължи на неговите уникални фенотипни характеристики, които му позволяват да се разпространява бързо в човешката популация, а филогенетичният анализ, комбиниран с наличните епидемиологични данни, показва, че този вариант на HCV се разпространява успешно и има постоянно освобождаване на изолатите на RF2k/1b както в основната популация на населението на различни страни, така и в рискови групи (хора, които използват интравенозни психоактивни вещества вещества) [19–22].
През 2015 г. сравнително изследване на резултатите от типизирането на HCV варианти с помощта на различни комерсиални тест системи, произведени в България и резултатите от генотипирането, базирано на анализ на NS5B фрагменти и core региони на генома, потвърди невъзможността за идентифициране на рекомбинантния HCV RF2k/1b вариант в клиничната лабораторна практика, който с помощта на комерсиални тест системи се типизира като генотип 2 поради особеностите на неговата организация на генома. За да се идентифицира този вариант на вируса, е необходимо да се извърши генотипиране въз основа на полимеразната верижна реакция, като се използват специфични за типа праймери, съответстващи на два региона, вторият от които трябва да бъде в областта на неструктурни гени, по-специално в гена, кодиращ РНК-зависима РНК полимераза. За съжаление този подход все още не е внедрен в никоя българска регистрирана комерсиална тестова система, но принципно можем да го приложим в лабораторната практика.
Като се има предвид, че HCV генотипът определя режимите на лечение и наличните данни за резултатите от AVT показват, че комбинациите от антивирусни средства, използвани за HCV генотип 2, не постигат SVR при повечето пациенти, заразени с рекомбинантенвариант RF2k/1b, съществува необходимост от включване в клиничната лабораторна практика на подтипиране на всички изолати от генотип 2 въз основа на анализа на NS5B фрагмента на геномната област. Подобни дейности ще направят възможно успешното откриване на рекомбинантни форми на HCV и ще повишат ефективността на AVT.
Фигурата показва предложения от нас алгоритъм за диагностициране и лечение на пациенти с CHC, които според търговските тестови системи имат HCV генотип 2.
Работата е подкрепена от Българска научна фондация (приоритетна дейност на Руската научна фондация „Провеждане на фундаментални научни изследвания и проучвателни научни изследвания от отделни научни колективи“, договор № 14-15-00546).
Литература
О. О. Знойко*, 1 , доктор на медицинските науки, професорК. Р. Дудина*, доктор на медицинските наукиА. Н. Козина* С. А. Шутко*, Кандидат на медицинските наукиВ. В. Огарев* О. В. Калинина** Н. Д. Юшчук*, доктор на медицинските науки, професор, академик на Руската академия на науките
* GBOU VPO MSMU им. А. И. Евдокимова Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Москва** FBUN SPbNIIEM им. Пастера, Санкт Петербург