Ефект на нимезулид върху нивата на металопротеиназата и разграждането на матрицата при остеоартрит
ОБОБЩЕНИЕ. При остеоартрит балансът между процесите на разграждане и възстановяване на хрущяла е нарушен. Целта на това проучвателно клинично изпитване беше да се изследват ефектите на нестероидното противовъзпалително лекарство, нимезулид, върху синтеза на матрични металопротеинази (ММР), които са важни ензими в протеолизата на хрущяла. Хрущялният олигомерен матричен протеин (COMP), компонент на екстрацелуларния матрикс, се използва като индикатор за повишена ставна ерозия. Нимезулид 100 mg два пъти дневно е предписан за лечение на радиологично доказан болезнен остеоартрит (ОА) на коляното или тазобедрената става за 3 седмици. MMP-1, -3 и -8 и COMP бяха измерени чрез имуноанализни методи, а интензивността на болката и заболяването беше оценена по скалата на WOMAC. По време на лечението с нимезулид, в допълнение към клиничното подобрение и намаляването на интензивността на болката, нивата на MMP-3, MMP-8 и COMP в кръвния серум намаляват, което показва благоприятен ефект на лекарството върху катаболизма на хрущяла.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: разграждане на хрущяла, COMP, MMP, нимезулид, остеоартрит, WOMAC.
ВЪВЕДЕНИЕ
Остеоартритът (ОА) се характеризира с разграждане на ставния хрущял и е водещата причина за увреждане при възрастните хора, които съставляват приблизително 15% от населението на света. 1 Използването на маркери за костен обмен при костни заболявания значително увеличи способността за подкласифициране на пациенти, идентифициране на пациенти с висок риск от такова заболяване и подпомагане на изследванията на лекарствената терапия. Тези биомаркери могат да бъдат идентифицирани сред някои продукти на разграждане на хрущяла, като извънклетъченматрикс или колагенови компоненти. Разграждането на хрущяла при ОА може да бъде оценено от ензимите, участващи в този процес, и от вещества, първоначално присъстващи в хрущяла, които влизат в кръвния поток и отразяват процеса на разграждане. Серумните нива на хрущялния олигомерен матричен протеин (COMP), компонент на екстрацелуларния матрикс, са значително по-високи при пациенти с ОА, отколкото при контролите 2 . Също така нивата на COMP корелират добре с наличието на синовит при ОА 3 и могат да служат като индикатор за прогресията на ОА 4 . Следователно, ние измерихме серумните нива на COMP и допълнително анализирахме потенциала на COMP като диагностичен или прогностичен маркер за установяване на началото на OA или неговата прогресия.
При ОА разграждането на ставния хрущял влошава функцията на ставите и следователно качеството на живот. Протеолитичното разграждане на извънклетъчния матрикс играе важна роля в ерозията на хрущяла. От протеиназите, разцепващи хрущяла, матричните металопротеинази (ММР) са от особен интерес. Тяхната активност може да се регулира чрез директно активиране, модулиране на производството на проензими или промени в нивата на ендогенни инхибитори 5,6. Всъщност серумните нива на ММР са необичайно високи при пациенти с ОА.
Ефектите на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) върху метаболизма на хрущяла са спорни. Някои НСПВС могат да ускорят разграждането на хрущяла, докато други могат да бъдат хондропротективни 9 . Нимезулид инхибира матриксния синтез 10, но in vitro нимезулид намалява синтеза на ММР 11,12. Следователно, ние сметнахме за полезно да изследваме in vivo ефектите на нимезулид върху хрущяла, измерени чрез серумни нива на COMP и три металопротеинази в проучвателно клинично изпитване при пациенти с ОА.
основен механизъмПротивовъзпалителното и аналгетичното действие на нимезулид е инхибирането на синтеза на простагландини 13. Въпреки това, в допълнение към преференциалното потискане на COX-2, инхибирането на MMPs е от особен интерес 11,12,14. Очевидно това НСПВС може да потисне катаболизма на хрущяла чрез механизми, които не са свързани с простагландините.
МЕТОДИ
Проучвателната група включва 20 възрастни пациенти на възраст 41-72 години (средна възраст: 55,3 ± 8,1) с рентгенологично доказан (Kellgren и Lawrence ≥ стадий 2) ОА на коляното и/или тазобедрената става и остра болка (VAS> 3,5 cm). След предоставяне на информирано съгласие, тези пациенти бяха включени в отворено проучвателно проучване. Контролната група включва 22 здрави доброволци без болка за сравнение на данните от биохимичния кръвен тест. Избраната проучвана популация ясно отразява общата популация от пациенти с гонартрит и коксартрит в еднакво съотношение на ОА на коленните и тазобедрените стави. Средната продължителност на ОА е 7,2 ± 5,6 години, с ОА степен 2 по Kellgren и Lawrence при 42,1% от пациентите, степен 3 при 52,6% от пациентите и степен 4 при 5,3% от пациентите.
Критерии за изключване от проучването са: наличие на алергия към НСПВС, анамнеза за язва на стомаха и/или дванадесетопръстника, бременност, кърмене, клинично значими заболявания на сърдечно-съдовата система, бъбреците, черния дроб, дихателните пътища, стомашно-чревния тракт, използване на противовъзпалителна или аналгетична терапия в рамките на 3 дни преди началото на изследването.
Проучваната група (n=20) от пациенти получава нимезулид в доза от 100 mg (Aulin таблетки, CSC-Pharmaceuticals Handels GmbH, Австрия) сутрин и вечер в продължение на 3 седмици от проучването. Контролната група не е получила лечение ислужи само като справка за данни от биохимичен кръвен тест.
Симптомите и физическото увреждане бяха оценени от WOMAC (Индекс на остеоартрит на университетите МакМастър и Западен Онтарио), преведен на немски 15 . Глобалният WOMAC резултат беше определен чрез сумиране на кумулативните (крайни) резултати за болка, скованост и физическа активност. Болката по време на движение и в покой се оценява по хоризонтална, визуална аналогова скала (VAS; резултат 0-10 cm). Измерванията са направени в началото (преди приема на нимезулид на ден 0) и в края на седмици 1, 2 и 3. Страничните ефекти са записвани при всяко посещение.
Лабораторни тестове
Кръв за лабораторни изследвания е взета преди първата доза нимезулид (в началото на изследването) и в края на 3-седмичната терапия. Определят се стандартни лабораторни показатели (еритроцити, левкоцити, тромбоцити, С-реактивен протеин, уреен азот в кръвта, креатинин, урати, триглицериди, холестерол, билирубин, AST, ALT, GGT и алкална фосфатаза). Нивата на хрущялния олигомерен матричен протеин (Wielisa-kit, Wieslab, Швеция) и металопротеинази-1, -3 и -8 (Biotrak ELISA System, Amersham Biotech, UK) бяха измерени в кръвен серум.
Статистически анализ
Използвани са параметрични и непараметрични методи (SPSS10.0.7: t-тест на Стюдънт, корелация на Пиърсън [параметричен], tau-b тест на Кендъл [непараметричен], Y тест на Wilcoxon-Mann-Whitney, тест на Фредман и ANOVA регресионен анализ).
РЕЗУЛТАТИ
Данни от клинични проучвания Терапията с нимезулид подобри всички измерени клинични параметри на болката и артритния индекс. Намаляването на болката при активно движение, измерено чрез VAS, е много значимо (Фигура 1; Таблица 1).Наблюдава се и значително намаление на стойностите на отделните компоненти на WOMAC Osteoarthritis Index (Таблица 1) и глобалния индикатор, получен чрез оценка на отговорите на въпросника (Фигура 2). Общата оценка на ефективността на терапията, проведена от лекари и пациенти по 5-точкова скала, показа добър профил на нимезулид (Таблица 2). Лекарите признават, че 80% от пациентите са получили благоприятен ефект от нимезулид, а 65% от пациентите отбелязват значително подобрение на ОА (Таблица 2).
Фигура 1: Персистиране на болката при ОА с нимезулид 100 mg два пъти дневно (визуална аналогова скала, VAS)
Фигура 2: Промени в глобалния WOMAC индекс (24 точки) по време на терапия с нимезулид (средно ± стандартно отклонение).
Таблица 1: Резултати за симптоми и физически увреждания на WOMAC, средно ± стандартно отклонение. Статистическата значимост се оценява чрез анализ на дисперсията (ANOVA)
| Терапия с нимезулид | Подскала WOMAC | ||
| Болка (5 елемента) | Скованост на ставите (2 точки) | Физическа активност (17 точки) | |
| Начало на изследването | 25,2 ± 7,3 | 9,4 ± 4,4 | 88,5±26,9 |
| След 1 седмица | 15,9 ± 8,1 | 5,5 ± 3,8 | 56,8 ± 25,3 |
| След 2 седмици | 10,5 ± 6,2 | 4,8 ± 4,3 | 40,3 ± 27,1 |
| След 3 седмици | 8,5 ± 8,5 | 3,9 ± 4,4 | 30,9 ± 29,6 |
| Значение на P (ANOVA) | 0,001 | 0,016 | 0,029 |
Таблица 2: Глобална ефективност на нимезулид, оценена от лекари и пациенти
| Параметър | Единици | Начало на изследването | Ден 21 | Значение (P) |
| COMP | mcg/ml | 1,61 ± 0,40 | 1,45 ± 0,40 | 16.17. Нашите резултати показват, че нимезулидът може да повлияе на първичните прояви на метаболизма на извънклетъчния матрикс (чрез намаляване на ММР-8) и вторичните прояви, които водят до разграждане на N-телопептид тип II на колаген чрез намаляване на нивото на ММР-3. Нашите in vivo резултати са в съответствие с предишни in vitro данни, показващи намален синтез на стромелизин 12. Нимезулид също инхибира колагеназната активност in vitro 11 и колагеназната активност в синовиалната течност на пациенти с ОА. |
Трябва да се отбележи, че ензимната атака на металопротеиназите и процесът на разграждане на хрущяла започват преди появата на клинични симптоми като остра болка. Следователно е трудно да се установи статистическа корелация между клиничните симптоми и нивата на разграждащи хрущяла ензими и/или макромолекули на структурната матрица.
Намаляването на нивата на металопротеиназите е придружено от намаляване на нивото на COMP в кръвния серум, което предполага, че процесът на ензимно инхибиране е придружен от намаляване на разграждането на хрущяла. Също поради тази причина е открита слаба корелация между нивата на MMP и клиничните симптоми.
Повишаването на серумните нива на COMP може да служи като индикатор за радиографски потвърдена прогресия на ОА 4,18. Серумните нива на COMPR се повишават значително с Kellgren и Lawrence, повишаващи тежестта на ОА и броя на засегнатите колена и бедра 2. Тъй като пациентите с ОА и лекарите често не забелязват прогресията на заболяването в ранните стадии на ОА, серумните нива на COMPможе да бъде ценен индикатор за ранното установяване на OA 19 . Повишените нива на COMP корелират добре с наличието на синовит при пациенти с ОА 3, а възпалителните процеси могат също да повишат нивата на MMP 20, както и COMP, поради увеличеното разграждане на матрицата. Намаляването на серумните нива на COMP при пациенти, лекувани с нимезулид в нашето проучване, вероятно отразява промени в метаболизма на матрицата. Тъй като COMP е маркер за прогресия на заболяването в ранен стадий на остеоартрит на коляното 4, нашите резултати подкрепят значението на измерването му при оценката на разрушаването на ставите при ОА и оценката на ефикасността на НСПВС и техните ефекти върху хрущяла.
Оценката на биохимичните маркери направи възможно идентифицирането на различни аспекти на тъканния метаболизъм в костите, хрущялите и синовиалните тъкани 21 . В този контекст ОА на коляното се придружава от:
По този начин нимезулидът намалява увеличения обмен на хрущяла при ОА. Това е от интерес за оценка на ефекта на лекарството върху повишения обмен на синовиална тъкан при ОА.
Редица проучвания са установили клиничната ефикасност на нимезулид при лечението на различни болезнени, възпалителни заболявания, включително остеоартрит 14, 22-25. Открихме също значително и прогресивно намаляване на болката с нимезулид и значително подобрениесъстояние, измерено по скалата на WOMAC.
Дългосрочният профил на безопасност на нимезулид при пациенти с ОА е добър 26 и също така наблюдавахме добра поносимост на това лекарство. Две нежелани реакции, вероятно, но не определено свързани с терапията с нимезулид, не са сериозни и практически няма ефект на лекарството върху различни параметри на клинични и биохимични кръвни тестове.
В заключение, в допълнение към преференциалното инхибиране на COX-2, нимезулидът упражнява благоприятни ефекти чрез понижаване на серумните нива на две металопротеинази, които са способни директно да разцепват колаген тип II (чрез ММР-1) и последващи N-телопептидни фрагменти (чрез ММР-3).