Физиология на имунната система
2.3. ХУМОРАЛЕН ИМУнен ОТГОВОР
Имунните реакции се делят на два вида: хуморални и клетъчни. Първият тип се основава на наличието на антитела, а вторият тип се основава на действието на активираните тимус-зависими лимфоцити. Имунният отговор от хуморален тип се характеризира с производството на антитела, които са едновременно ефектори на В-системата на имунитета. Има два вида хуморален имунен отговор: Т-зависим и Т-независим.
Формирането на имунен отговор протича на няколко етапа.
Първият етап е разпознаването на антигена от лимфоцитите. Т-независимият антиген, който влиза в тялото, се свързва с лимфоцитните рецептори, които саIgM,вградени в мембраната на В-лимфоцита. Това служи като сигнал за по-нататъшно разпространение и диференциация. Други рецептори също играят важна роля в процеса на разпознаване на антиген, например рецепторът заIg Fc фрагмента.В зависимост от естеството на антигена настъпват характерни промени в антигенните рецептори: свързващ се многовалентен антиген или комплекс антиген-антитяло причинява в рамките на няколко минути пренареждане на рецептори, равномерно разпределени върху клетъчната повърхност, на един от полюсите на клетката (така наречените "шапки" се образуват). След това лимфоцитът освобождава мембраната си от тези капачки, съдържащи антиген-свързващи рецептори, или като ги отхвърля, или като ги поглъща чрез пиноцитоза. Няколко часа по-късно антиген-свързващият рецептор се губи от лимфоцитната мембрана! ресинтезиран и включен в мембраната.
На втория етап се осъществява междуклетъчно сътрудничество - антиген-представящите клетки (А-клетки) са свързани с индукцията на имунния отговор: макрофаги, моноцити, дендроцити, интерстициални клетки, клетки на Лангерханс, епидермис, ендотел, а също и Т-лимфоцити.Тъй като не всички антигени след свързване с В-лимфоцитни рецептори могат да индуцират тяхната пролиферация и диференциация, в повечето случаи е необходимо междуклетъчно сътрудничество за предизвикване на имунен отговор.
Антигенът се абсорбира и обработва главно от клетки, способни на фагоцитоза и пиноцитоза. А-клетките разцепват антигена с помощта на лизозомни хидролази и след това извеждат на повърхността си продуктите от това разцепване (антигенни детерминанти, които са много по-имуногенни от естествения антиген) и ги комбинират с протеини с антигенна природа на MHC главния комплекс за хисто-съвместимост клас II в рамките на същия вид.
След това А-клетката представя този комплекс на Т-лимфоцита. Субпопулациите на Т-лимфоцитите (Т-хелпери и Т-индуктори) имат специализирани рецептори за МНС антигени от клас II. Представянето на антигена от А-клетката води до междуклетъчно сътрудничество и образуване на двоен сигнал. А клетките носят антигени и МНС клас II протеин, а Т лимфоцитите имат рецептори и за двете структури, поради което А клетките и Т лимфоцитите комуникират с два вида рецептори.
Медиаторите IL-1 и интерферонът участват в сътрудничеството на А-клетките и Т-лимфоцитите. IL-1 се произвежда от макрофагите (А-клетки) и действа като допълнителен сигнал за Т-индукторите и Т-хелперите, а интерферонът, произведен от Т-лимфоцитите, активира макрофагите.
По този начин повечето антигени стават имуногенни само след обработка от макрофаги и представяне от лимфоцити.
Имунният отговор към Т-зависимите антигени започва с активирането на Т-индукторите. След обработка на Т-зависимия антиген, А-клетката го представя на Т-индуктора, който след това започва да произвежда исекретират IL-2 - универсален стимул за активиране на ефекторните Т-лимфоцити, независимо от вида им (Т-хелперни, цитотоксични Т-клетки).
Действието на IL-2 е насочено главно към клетките-прекурсори на съответните ефекторни лимфоцити, причинявайки диференциация и пролиферация на антиген-стимулирания клон. Представянето на антиген води до стимулиране на индукторни клетки и експресия на IL-2 рецептори, а производството на IL-2, от своя страна, насърчава тяхното собствено активиране.
Антиген-представящите А-клетки взаимодействат с антиген-специфичните лимфоцити чрез техните рецептори и стимулират Т-индуктори и прекурсори на ефекторни Т-лимфоцити. Стимулираните индуктори започват да произвеждат IL-2, като по този начин активират антиген-стимулирани прекурсори на други видове Т-клетки, които си сътрудничат с тях чрез А-клетката (почиващите, нестимулирани лимфоцити не носят IL-2 рецептори на повърхността си и не могат да бъдат активирани от него).
Оптималният имунен отговор се реализира само при взаимодействие на Т- и В-клетките: В-лимфоцитите разпознават детерминантите на хаптена, а Т-клетките разпознават носителя. Вторичен имунен отговор към хаптен е възможен само ако след контакт с антигена се образуват клетки на паметта, които са специфични както за хаптена, така и за носителя (Т-хелперните клетки са специфични за носителя). Взаимодействието на Т-хелпер с В-лимфоцит се осъществява по следния начин. Известно е, че Т- и В-лимфоцитите са свързани помежду си чрез антигенен мост. В този случай определена роля може да играе специална презентация на антигена през Т-клетката, която служи като стимул за В-клетката. По аналогия с А-клетките, В-клетките също могат да извършват представяне на антиген в комбинация с протеини от МНС клас II и тъй като Т-лимфоцитите (индуктори и помощници) носят тезиструктурни рецептори, тогава възниква доста силна връзка между Т- и В-лимфоцитите и такова сътрудничество служи като сигнал за В-клетката.
В допълнение, разтворимите Т-хелперни медиатори, антиген-специфични и антиген-неспецифични помощни фактори, също действат върху В-клетките. Антиген-специфичните помощни фактори се произвеждат и секретират от антиген-стимулирани и активирани IL-2 Т лимфоцити. Факторът действа директно върху В-лимфоцитите, стимулирани от антигена. Действието му се улеснява от моста, образуван от антигена, свързващ В-лимфоцита с Т-лимфоцита.
Активирането на В-лимфоцитите от Т-клетките може да се осъществи и с участието на антиген-представящи макрофаги, по-специално антиген-специфичните В- и Т-лимфоцити се свързват със същия макрофаг чрез рецептори, което осигурява оптимални условия за междуклетъчно сътрудничество.
Подобна ситуация възниква, когато макрофагите свързват антитела, използвайки собствените си Fc рецептори. Това се случва предимно при вторичния имунен отговор, тъй като антителата все още не присъстват в първичния.
На третия етап, благодарение на клетъчното сътрудничество, започва биосинтезата на антитела: активират се структурни гени, кодиращи синтеза на постоянни и променливи фрагменти на имуноглобулини.
Биосинтезата на тежки (H) и леки (L) вериги на имуноглобулини се извършва върху полизоми. Цялата полипептидна верига веднага се синтезира в съответствие със структурата на иРНК. L-веригата се синтезира за 30,45 s, а H-веригата е два пъти по-дълга. H- и L-веригите се освобождават в ендоплазмения ретикулум, където бързо се комбинират, за да образуват пълна имуноглобулинова молекула.
Първо се образуват мономерни молекули, това важи и заIgM,иIgA.Ако синтезът на отделни вериги и свързването им в цяла молекула протича доста бързо, тогава транспортирането на тази молекула до клетъчната мембрана и включването на въглеводороди продължава половин час, а последните въглеводороди могат да бъдат включени непосредствено преди секрецията на имуноглобулин или по време на транспортирането на молекулата през мембраната. Клетките, образуващи антитела, също произвеждат J-вериги, които са необходими само за полимерни имуноглобулини. Образуването на полимер, напримерIgM,става непосредствено преди началото на секрецията и е придружено от включването на J-веригата.
^ Регулиране на производството на антитела.Първичен имунен отговор. По правило имунният отговор се състои от три етапа.
В латентната фаза в кръвта циркулират само свободни антигени и няма антитела, тъй като всички антитела, образувани в акцента, се свързват с антигени в имунни комплекси, които се елиминират (екскретират) от тялото. Тази фаза продължава около седмица. Следва фазата на дневника. Характеризира се със синтеза на специфични антитела и увеличаване на тяхното количество в кръвния серум.При достигане на максимално ниво (пикова фаза) синтезът на антитела може да спре и поради катаболизма наIgобщата им концентрация започва да намалява.
Вторичният имунен отговор възниква, когато тялото многократно влиза в контакт с антигена. В сравнение с първичния, той има по-кратка латентна фаза, интензивно производство на антитела и по-високо максимално ниво на антитела, което се задържа в кръвта няколко месеца. Това явление е от голямо значение за клиниката, тъй като постигнатото високо ниво на имунитет осигурява на организма по-добра защита. Това до голяма степен се дължи на образуването на дълготрайни клетки на паметта (малки лимфоцити), които участват в пролиферацията исинтез на антитела при многократен контакт с антигена.
По-нататъшното въвеждане на антигена след вторични реакции също повишава титъра на антителата. Продължителността на този процес зависи и от самия антиген, тоест от това колко такива хиперимунизации трябва да се извършат, за да се постигне максимален титър на антителата. След достигане на максималната концентрация по-нататъшното приложение на антигена може да доведе до намаляване на титъра на антитялото, което е свързано или с механизъм за регулиране на обратната връзка, или с производството на супресорни клетки.
По време на имунния отговор нивото на антителата се променя. Независимите от тимуса антигени стимулират синтеза само наIgb/LЗависимите от тимуса антигени първо индуцират производството на предимно високомолекулни антитела(IgM),и след това нискомолекулни i£IgA), и в първичния имунен отговор производството наIgMзначително изпреварва синтеза наIgG и.фазатаработитеIgGе по-дълга.
При вторичния имунен отговор синтезът наIgMиIgGзапочва почти едновременно, катоIgGсе синтезира по-активно. Тези разлики се дължат на различната степен на диференциация на В-лимфоцитите до началото на реакцията.Преди контакт с антигена I в кръвта има клетки, които първоначално могат да синтезират само /gM антитела. Под влияние на Т-лимфоцитите синтезът се превключва отIgMкъм IIgGиIgA.Успоредно с това, по време на първичния имунен отговорI, се появяват караза-специфични клетки на паметта заIgM,IgG,IgA,IgE,но не заIgD.При многократен контакт
Фиг. 4.4. Схема на усилване
тези с антиген активират тези клетки на паметта, тяхната пролиферация се засилва, последвана от биосинтезаопределен класIg(фиг. 4.4).