Хормонална регулация на въглехидратния, липидния, протеиновия и водно-солевия метаболизъм - Концепцията за хормоните
Основните енергийни ресурси на живия организъм, въглехидратите и мазнините, имат висок потенциален енергиен резерв, който лесно се извлича от тях в клетките с помощта на ензимни катаболни трансформации. Енергията, освободена при биологичното окисление на продуктите от метаболизма на въглехидратите и мазнините, както и гликолизата, се превръща до голяма степен в химическа енергия на фосфатните връзки на синтезирания АТФ. Химическата енергия на макроергичните връзки, натрупана в АТФ, от своя страна се изразходва за различни видове клетъчна работа - създаване и поддържане на електрохимични градиенти, мускулна контракция, секреторни и някои транспортни процеси, биосинтез на протеини, мастни киселини и др. В допълнение към "горивната" функция, въглехидратите и мазнините, заедно с протеините, играят ролята на важни доставчици на строителни, пластмасови материали, които изграждат основните структури на клетката - нуклеинови киселини, прости протеини, гликопротеини, редица липиди и др. Синтезиран поради разграждането на въглехидрати и мазнини, АТФ не само осигурява на клетките енергията, необходима за работа, но също така е източник на образуване на cAMP, а също така участва в регулирането на активността на много ензими, състоянието на структурните протеини, осигурявайки тяхното фосфорилиране.
Въглехидратните и липидните субстрати, които се използват директно от клетките, са монозахариди (предимно глюкоза) и неестерифицирани мастни киселини (NEFA), както и кетонни тела в някои тъкани. Техните източници са храни, абсорбирани от червата, отложени в органите под формата на въглехидратен гликоген и липиди под формата на неутрални мазнини, както и невъглехидратни прекурсори, главно аминокиселини и глицерол, образуващи въглехидрати.(глюконеогенеза). Отлагащите органи при гръбначните животни включват черния дроб и адипозната (мастната) тъкан, докато органите на глюконеогенезата са черният дроб и бъбреците. При насекомите отлагащият орган е мастното тяло. В допълнение, някои резервни или други продукти, съхранявани или образувани в работеща клетка, също могат да бъдат източници на глюкоза и NEFA. Различните пътища и етапи на метаболизма на въглехидратите и мазнините са свързани помежду си с множество взаимни влияния. Посоката и интензивността на тези метаболитни процеси зависят от редица външни и вътрешни фактори. Те включват по-специално количеството и качеството на консумираната храна и ритмите на нейното навлизане в тялото, нивото на мускулна и нервна активност и др.
Животинският организъм се адаптира към характера на храненето, към нервното или мускулното натоварване с помощта на сложен набор от координационни механизми. По този начин контролът на хода на различни реакции на въглехидратния и липидния метаболизъм се извършва на клетъчно ниво чрез концентрациите на съответните субстрати и ензими, както и от степента на натрупване на продуктите от определена реакция. Тези контролни механизми са свързани с механизмите за саморегулация и се прилагат както в едноклетъчните, така и в многоклетъчните организми. При последното регулирането на използването на въглехидрати и мазнини може да се случи на ниво междуклетъчни взаимодействия. По-специално, двата вида метаболизъм са реципрочно взаимно контролирани: NEFA в мускулите инхибират разграждането на глюкозата, докато продуктите на разграждането на глюкозата в мастната тъкан инхибират образуването на NEFA. При най-високо организираните животни се появява специален междуклетъчен механизъм за регулиране на интерстициалния метаболизъм, обусловен от възникването в процеса на еволюцията на ендокринната система, която е от първостепенно значение за контрола на метаболитните процеси на целия организъм.
Сред хормонитеучастващи в регулирането на метаболизма на мазнините и въглехидратите при гръбначните животни, централното място заемат следните: хормони на стомашно-чревния тракт, които контролират смилането на храната и усвояването на храносмилателните продукти в кръвта; инсулин и глюкагон са специфични регулатори на интерстициалния метаболизъм на въглехидрати и липиди; STH и функционално свързаните "соматомедини" и CIF, глюкокортикоиди, ACTH и адреналин са фактори на неспецифична адаптация. Трябва да се отбележи, че много от тези хормони също участват пряко в регулирането на протеиновия метаболизъм (вижте Глава 9). Скоростта на секреция на тези хормони и реализацията на техните ефекти върху тъканите са взаимосвързани.
Не можем да се спрем конкретно на функционирането на хормоналните фактори на стомашно-чревния тракт, секретирани по време на неврохуморалната фаза на сокоотделянето. Техните основни ефекти са добре известни от курса на общата физиология на човека и животните и освен това вече са споменати доста подробно в гл. 3. Нека се спрем по-подробно на ендокринната регулация на интерстициалния метаболизъм на въглехидратите и мазнините.
Хормони и регулиране на интерстициалния въглехидратен метаболизъм. Неразделен показател за баланса на въглехидратния метаболизъм в тялото на гръбначните животни е концентрацията на глюкоза в кръвта. Този показател е стабилен и при бозайниците е приблизително 100 mg% (5 mmol / l). Неговите отклонения от нормата обикновено не надвишават ± 30%. Нивото на глюкозата в кръвта зависи, от една страна, от притока на монозахариди в кръвта, главно от червата, черния дроб и бъбреците, и от друга страна, от изтичането му в работещите и отлагащи тъкани (фиг. 2).
Притокът на глюкоза от черния дроб и бъбреците се определя от съотношението на активността на реакциите на гликогенфосфорилазата и гликогенсинтетазата в черния дроб, съотношението на интензивността на разграждане на глюкозата и интензивността на глюконеогенезата в черния дроб иотчасти в бъбрека. Постъпването на глюкоза в кръвта пряко корелира с нивата на фосфорилазната реакция и процесите на глюконеогенеза. Изтичането на глюкоза от кръвта към тъканите е пряко зависимо от скоростта на нейното транспортиране до мускулни, мастни и лимфоидни клетки, мембраните на които създават бариера за проникването на глюкоза в тях (припомнете си, че мембраните на клетките на черния дроб, мозъка и бъбреците са лесно пропускливи за монозахарид); метаболитно използване на глюкозата, което от своя страна зависи от пропускливостта на мембраните към нея и от активността на ключови ензими за нейното разграждане; превръщане на глюкоза в гликоген в чернодробните клетки (Levin et al., 1955; Newsholm and Randle, 1964; Foa, 1972). Всички тези процеси, свързани с транспорта и метаболизма на глюкозата, се контролират пряко от комплекс от хормонални фактори.
Фиг.2. Начини за поддържане на динамичен баланс на кръвната захар Мускулните и мастните клетъчни мембрани имат "бариера" за транспортиране на глюкоза; Gl-b-f -- глюкозо-b-фосфат.
Хормоналните регулатори на въглехидратния метаболизъм според техния ефект върху общата посока на метаболизма и нивото на гликемия могат да бъдат разделени на два вида. Първият тип хормони стимулира усвояването на глюкозата от тъканите и нейното отлагане под формата на гликоген, но инхибира глюконеогенезата и следователно води до намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта. Хормонът на този тип действие е инсулинът. Вторият тип хормон стимулира разграждането на гликогена и глюконеогенезата и следователно предизвиква повишаване на кръвната захар. Тези хормони включват глюкагон (както и секретин и VIP) и адреналин. Хормоните от третия тип стимулират глюконеогенезата в черния дроб, инхибират използването на глюкоза от различни клетки и, въпреки че увеличават образуването на гликоген от хепатоцитите, в резултат на преобладаването на първите два ефекта, като правило,също повишават нивата на кръвната захар. Хормоните от този тип включват глюкокортикоиди и хормон на растежа - "соматомедини". В същото време, имайки еднопосочен ефект върху процесите на глюконеогенеза, синтез на гликоген и гликолиза, глюкокортикоидите и хормонът на растежа - "соматомедините" по различен начин влияят върху пропускливостта на клетъчните мембрани на мускулната и мастната тъкан към глюкозата.
По отношение на посоката на действие върху концентрацията на глюкоза в кръвта, инсулинът е хипогликемичен хормон (хормон на „почивка и ситост”), докато хормоните от втори и трети тип са хипергликемични (хормони на „стрес и глад”) (фиг. 3).
Фигура 3. Хормонална регулация на въглехидратната хомеостаза: плътните стрелки показват стимулиране на ефекта, пунктираните стрелки показват инхибиране.
Инсулинът може да се нарече хормон на усвояването и съхранението на въглехидратите. Една от причините за повишеното използване на глюкозата в тъканите е стимулирането на гликолизата. Извършва се, вероятно, на нивото на активиране на ключовите ензими на хексокиназната гликолиза, особено на една от четирите му известни изоформи, хексокиназа II и глюкокиназа (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Очевидно ускоряването на пентозофосфатния път на етапа на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа също играе определена роля в стимулирането на катаболизма на глюкозата от инсулин (Leites и Lapteva, 1967). Смята се, че хормоналната индукция на специфичния чернодробен ензим глюкокиназа, който селективно фосфорилира глюкозата при високи концентрации на глюкоза, играе важна роля в стимулирането на усвояването на глюкоза от черния дроб по време на хранителна хипергликемия под въздействието на инсулин.
Основната причина за стимулиране на използването на глюкоза от мускулните и мастните клетки е предимно селективно повишаване на пропускливостта на клетъчните мембрани към монозахарида (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). По този начин се постигаповишаване на концентрацията на субстрати за хексокиназната реакция и пентозофосфатния път.
Повишената гликолиза под въздействието на инсулин в скелетните мускули и миокарда играе важна роля в натрупването на АТФ и осигуряването на работата на мускулните клетки. В черния дроб, увеличаването на гликолизата очевидно е важно не толкова за увеличаване на включването на пируват в системата за тъканно дишане, а за натрупването на ацетил-КоА и малонил-КоА като прекурсори за образуването на многовалентни мастни киселини и, следователно, триглицериди (Newsholm и Start, 1973). Глицерофосфатът, образуван по време на гликолизата, също се включва в синтеза на неутрална мазнина. В допълнение, в черния дроб и особено в мастната тъкан, за повишаване на нивото на липогенеза от глюкоза, важна роля играе хормоналната стимулация на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, което води до образуването на NADPH, редуциращ кофактор, необходим за биосинтезата на мастни киселини и глицерофосфат. В същото време при бозайниците само 3-5% от абсорбираната глюкоза се превръща в чернодробен гликоген, а повече от 30% се натрупват под формата на мазнини, отложени в депониращите органи.
По този начин основната посока на действие на инсулина върху гликолизата и пентозофосфатния път в черния дроб и особено в мастната тъкан е да осигури образуването на триглицериди. При бозайниците и птиците в адипоцитите и при нисшите гръбначни животни в хепатоцитите глюкозата е един от основните източници на отложени триглицериди. В тези случаи физиологичният смисъл на хормоналното стимулиране на усвояването на въглехидратите се свежда до голяма степен до стимулиране на липидното отлагане. В същото време инсулинът пряко влияе върху синтеза на гликоген - депозираната форма на въглехидрати - не само в черния дроб, но и в мускулите, бъбреците и, вероятно, в мастната тъкан.
Повлияване на адреналинавъглехидратният метаболизъм е близък до глюкагона, тъй като механизмът на медиация на техните ефекти е аденилатциклазният комплекс (Robizon et al., 1971). Адреналинът, подобно на глюкагона, подобрява разграждането на гликогена и процесите на глюконеогенеза. При физиологични концентрации глюкагонът се приема предимно от черния дроб и мастната тъкан, а адреналинът се усвоява от мускулите (предимно миокарда) и мастната тъкан. Следователно, за глюкагона, в по-голяма степен, и за адреналина, в по-малка степен, е характерно забавено стимулиране на глюконеогенетичните процеси. Въпреки това, за адреналина, в много по-голяма степен, отколкото за глюкагона, е типично увеличаване на гликогенолизата и, очевидно, в резултат на това, гликолизата и дишането в мускулите. По отношение не на механизми, а на общ ефект върху гликолитичните процеси в мускулните клетки, адреналинът е отчасти синергист на инсулина, а не на глюкагона. Очевидно инсулинът и глюкагонът са предимно хранителни хормони, а адреналинът е хормон на стреса.
Понастоящем са установени редица биохимични механизми, които са в основата на действието на хормоните върху липидния метаболизъм.
Инсулинът има обратен ефект на адреналина и глюкагона върху липолизата и мобилизирането на мастни киселини. Наскоро беше доказано, че инсулинът стимулира фосфодиестеразната активност в мастната тъкан. Фосфодиестеразата играе важна роля в поддържането на постоянно ниво на сАМР в тъканите, следователно увеличаването на съдържанието на инсулин трябва да повиши активността на фосфодиестераза, което от своя страна води до намаляване на концентрацията на сАМР в клетката и следователно до образуването на активна форма на липаза.
Несъмнено други хормони, по-специално тироксин, полови хормони, също влияят върху липидния метаболизъм. Например, известно е, че отстраняването на половите жлези (кастрация) причинява прекомерно отлагане на мазнини при животните. въпреки товаинформацията, с която разполагаме, все още не дава основание да се говори с увереност за специфичния механизъм на тяхното действие върху липидния метаболизъм.
Хормоните на щитовидната жлеза тироксин (Т3) участва в хормоналната регулация на протеиновия метаболизъм, подобрява синтеза на протеини; Обратно, високите концентрации на Т3 инхибират протеиновия синтез; хормонът на растежа, инсулинът, тестостеронът, естрогенът увеличават разграждането на протеините, особено в мускулните и лимфоидните тъкани, но стимулират протеиновия синтез в черния дроб.
Регулирането на водно-солевия метаболизъм се осъществява по нервно-хормонален път. При промяна на осмотичната концентрация на кръвта се възбуждат специални чувствителни образувания (осморецептори), информацията от които се предава в центъра, нервната система и от нея към задния дял на хипофизната жлеза. С повишаване на осмотичната концентрация на кръвта се увеличава освобождаването на антидиуретичен хормон, което намалява отделянето на вода в урината; с излишък на вода в тялото секрецията на този хормон намалява и отделянето му от бъбреците се увеличава. Постоянността на обема на телесните течности се осигурява от специална система за регулиране, чиито рецептори реагират на промени в кръвоснабдяването на големи съдове, сърдечни кухини и др.; в резултат на това рефлекторно се стимулира секрецията на хормони, под въздействието на които бъбреците променят отделянето на вода и натриеви соли от тялото. Най-важните хормони в регулацията на водния метаболизъм са вазопресин и глюкокортикоиди, натрий - алдостерон и ангиотензин, калций - паратиреоиден хормон и калцитонин.