Принципи на хормоналната терапия при рак
Резултатите наBeatson(1896), който демонстрира възможността за регресия на неоперабилен тумор на гърдата след овариектомия, са сред най-впечатляващите постижения в областта на лечението на рака. Много години по-късно Хигинс показва, че след орхиектомия или курс на естроген има регресия на метастатичния рак на простатата.
През последните години нашите възгледи затерапията на хормонално зависимите ракови заболяванияпретърпяха значителни промени. Поне за един вид рак, а именно рак на гърдата, статусът на хормоналния рецептор на туморните клетки е най-важният фактор при определяне на стратегията за лечение.
Рецептори за стероидни хормони. Протеиновите рецептори за стероидни хормони се намират в цитоплазмата, ядрото и клетъчната мембрана. Взаимодействието между хормона и рецептора променя активността на ДНК и следователно засяга процесите на клетъчна репликация и растеж. Схематично тези процеси са представени на фигурата.
Стероидният хормон в свободнаформапрониква през клетъчната мембрана; Механизмът на този процес не е достатъчно проучен. В клетката хормонът се свързва с цитоплазмените протеинови рецептори и впоследствие комплексът претърпява конформационни промени в цитоплазмата или в клетъчното ядро. Комплексът хормон-рецептор се свързва с ядрен протеин, който от своя страна контролира функциите на ДНК.
След товаактивността на РНК полимеразатасе увеличава, което води до синтеза първо на информационна РНК и след това на цитоплазмени протеини. След 24 часа настъпва синтез на ДНК, последван от клетъчно делене.
Този модел описвамеханизма на действие на различни стероидни хормони. Синтезът на протеиновите рецептори се активира от хормона, с който те се свързват. другихормоните са в състояние да потиснат синтеза на протеинови рецептори. Например прогестеронът инхибира синтеза на естрогенните рецептори (ER).
Използвайки тезиидеи за механизма на действие на хормоните, е възможно да се разработят различни начини за повлияване на туморния растеж. • Възможно е кръвното ниво на хормона, който стимулира растежа на тумора, да се понижи чрез операция, химиотерапия или лъчева терапия. • Веднага след като хормонът навлезе в клетката, той може да бъде предотвратен от свързване с рецептора чрез използване на конкурентни инхибитори или инхибитори на протеинов рецепторен синтез. • Възможно е също така да се блокира свързването на комплекса хормон-рецептор с ядрения "акцепторен" протеин.
Впрактикатачесто е трудно да се определи точката на приложение на лекарствата, използвани в хормоналната терапия. Например изглежда, че тамоксифенът се свързва с ER, но също така пречи на техния синтез. Тамоксифен-рецепторният комплекс може също да блокира акцепторни места в клетъчното ядро.
Определяне на състоянието на туморните хормонални рецептори
Опитите да се използвастатусът на хормоналния рецепторза предсказване на чувствителността на тумора към хормоналните промени не винаги сасе оказа успешен. Обикновено се измерва включването на радиомаркирания хормон в хомогената на туморните клетки. Степента на инкорпориране варира и следователно се избира стойност, която представлява прехода от ER-положителни към ER-отрицателни тумори.
Визследвания, извършени върху тъканни срезове, е показано, че някои клетки от същия тумор на гърдата са ER-позитивни, а някои са ER-отрицателни. По този начин, говорейки за общия спешен статус на тумора, ние опростяваме истинската картина. Освен това наличието на хормонални рецептори в тумора не показва тяхната функционална активност. В клетките на рак на гърдата естрогените активират синтеза на прогестеронови рецептори (PR) и следователно тяхното изследване е по-информативен индикатор за активността на ER, отколкото изследването на самите ER.