Простагландини и техните синтетични производни
Простагландините са група биогенни физиологично активни вещества, съдържащи се в органите и тъканите на тялото. Наименованието "простагландини" идва от латинското наименование на простатната жлеза (glandula prostatica), където, както се предполагаше, се образуват простагландините.
Според химичната структура простагландините (PG) принадлежат към класа на мастните киселини. Тяхната структура се основава на така наречената простанова [7-(2-октилциклохептил)хептанова] киселина, която се състои от 20-членна въглеродна верига, част от която е включена в циклопентановия пръстен. Биогенни предшественици на простагландините в организма са арахидоновата и някои други ненаситени мастни киселини (дихомолиноленова), съдържащи се във фосфолипидите на клетъчните мембрани.Синтезът на простагландини се осъществява с участието на микрозомални ензими.
Редица естествени простагландини са изолирани от животински тъкани. Според особеностите на химичната структура простагландините се делят на групи с латински индекси E, F, A, B и др., и на подгрупи с допълнителни цифрови означения (PGE M1, PGE M2 и др.). Цифрите показват броя на двойните връзки в страничната верига на молекулата на един или друг простагландин. За медицински цели простагландините първоначално са били получени от естествени източници (някои видове корали и др.). Понастоящемпростагландинови препарати и техните производни се получават синтетично. Простагландините имат многостранна физиологична (фармакологична) активност. Смята се, че те са хормоноподобни вещества ("локални"хормони ), чието производство регулира клетъчния метаболизъм.
Характерно е влиянието на редица простагландини върху контрактилната активност на гладките мускули, секрецията, кръвообращението (в т.ч.микроциркулацията), както и други функции на тялото. Най-активните простагландини от групи E, F и A, PGE1 и PGE2 имат бронходилататорен ефект, а PGE M2 Aa има бронхоконстрикторен ефект; PGE M1 инхибира секрецията на стомашен сок, освобождаването на солна киселина и пепсин; PGE M2 намалява периферното съдово съпротивление и понижава кръвното налягане, повишава капилярната пропускливост; PHA M 1 и PHA M2 също намаляват съдовото съпротивление и понижават кръвното налягане.
Съдовите ефекти на простагландините са свързани с тяхното директно действие върху съдовата гладка мускулатура и модулиращ ефект върху адренергичната инервация. Простагландините, които засилват адренергичните ефекти, причиняват вазоконстрикция; отслабване на адренергичните влияния - тяхното разширяване. Смята се също, че действието на простагландините е свързано с повишаване (или намаляване) на вътреклетъчното съдържание на сАМР. Простагландините участват в предаването на нервните импулси в различни части на нервната система, упражнявайки модулиращ ефект върху синаптичните процеси.
Простагландините от групи E и F имат силен стимулиращ ефект върху миометриума, който се проявява по отношение както на небременната, така и на бременната матка на всички етапибременност. При физиологични условия те са от голямо значение за репродуктивната функция; считани за "посредници на овулацията"; допринасят за регулирането на процесите на имплантация, началото на раждането и др. Простагландините играят важна роля в механизма на действие на редица лекарства. Установено е, че ацетилсалициловата киселина, индометацинът, ортофенът и други нестероидни противовъзпалителни средства инхибират биосинтезата и физиологичната активност на простагландините.
Първоначално най-голямо внимание се обръща на физиологичните и фармакологичнитегледни точки бяха привлечени от простагландини от групи Е и F.Простагландините Е и F са намерили приложение в медицинската практика като "маточни" (окситоцитни) агенти (виж Стимуланти на маточната мускулатура). На базата на простагландини са създадени и лекарства от други фармакологични групи (виж Алпростадил, Мизопростол). Понастоящем се обръща голямо внимание не само на простагландините, но и на редица свързани продукти от метаболизма на арахидоновата киселина. Оказа се, че в зависимост от пътя на ензимната биотрансформация на арахидоновата киселина от нея се образуват различни високоактивни съединения.
С участието на ензима циклооксигеназа, заедно с простагландини, се произвеждат простациклини (с участието на простациклин синтетаза) и тромбоксани (с участието на тромбоксан синтетаза). Простациклинът, синтезиран главно в съдовия ендотел и също навлизащ в кръвния поток от белите дробове, е особено силен ендогененинхибитор на тромбоцитната агрегация и антиадхезивен агент. Неговият антиагрегационен ефект се свързва с активирането на аденилатциклазата и повишаването на съдържанието на сАМР в тромбоцитите. Той също така засилва антикоагулантния ефект на хепарина. Простациклин има висока вазодилататорна и хипотензивна активност.
Тромбоксанът, за разлика от простациклина, има силна проагрегаторна активност и има изразен вазоконстрикторен ефект. Смята се, че балансът между простациклин и тромбоксан играе важна роля за осигуряване на хемостатичен баланс и функция на тромбоцитите и че нарушаването на този баланс към излишната активност на тромбоксана допринася за развитието на тромбоза и атеросклеротични съдови промени.
Под влияние на ензима 5-липоксигеназа в метаболизма на арахидоновата киселинасе образува друга група високоактивни съединения - левкотриени (ЛТ). Те са наречени така, защото първоначално са били открити в левкоцитите и имат конюгирана триенова структура. Съединенията от тази група (LTV, LTS) играят важна роля в развитието на възпаление и бронхиален спазъм. LTS е компонент на така нареченото бавно реагиращо вещество на анафилаксия. Левкотриените, за разлика от простагландините, нямат циклично ядро в структурата си. Простагландините, левкотриените и сродните съединения се наричат ейкозаноиди, тъй като те са производни на ейкозаноеви киселини: ейкозотриенова (дигомо-линоленова), ейкозотетраенова (арахидонова) и др.
Поради високата физиологична активност на тези ендогенни съединения, от момента на тяхното откриване, идентифициране на структурата и синтеза (70-те години), започва използването им като лекарства. Първоначално простагландините F и E се използват като маточни агенти (виж Dinoprost, Dinoprostone). Понастоящем различни съединения от тази група се използват в други области на медицината (виж Prostenon, Alprostadil, Misoprostol). Извършва се много работа за създаване на нови лекарства на базата на простагландини и простациклини (бронходилататори, антиагреганти, антихипертензивни средства, антисклеротици и др.). Има също търсене на левкотриенови антагонисти, предназначени да произвеждат противовъзпалителни и бронходилататорни лекарства.