Простагландини при лечение на стомашна язва
Простагландини
Простагландините са открити през 30-те години на миналия век. като вещества, съдържащи се в семенната течност и имащи изразена способност да предизвикват свиване на гладката мускулатура на матката. Името "простагландини" е предложено от Ойлер за обозначаване на активния компонент, който вероятно произхожда от простатната жлеза.
Простагландините са серия от ендогенни ненаситени карбоксилни киселини, съдържащи 20 въглеродни атома и имащи циклопентанов пръстен.
Основна химична структура на простагландините
Вещества от този тип, които се образуват от полиненаситени мастни киселини, съдържащи 20 въглеродни атома (напр. арахидонова киселина), се обозначават с термина "ейкозаноиди" (простагландини, тромбоксани, левкотриени). По структура простагландините са подобни на простановата киселина и се класифицират като автокоиди (автокоидите са вещества, съдържащи се в тъканите, които имат висока фармакологична активност, но не изпълняват функцията на невротрансмитери или "класически" хормони в тази тъкан "местни хормони"). Автокоидите също включват кинини, хистамин, пуринови нуклеотиди, които имат широк спектър на фармакологична активност. Синтезът на тези съединения се осъществява в много тъкани в отговор на различни стимули.
Простагландините са производни на незаменими мастни киселини, които изграждат клетъчните мембрани. При бозайниците техният основен прекурсор е арахидоновата киселина, която се освобождава от мембраните под въздействието на фосфолипаза А2 в отговор на различни механични ихимични стимули. С участието на комплекс от микрозомални ензими (първият от тях е циклооксигеназа), мастните киселини се трансформират в първични простагландини чрез ендопероксидни форми G2 и H2.
Каскада от арахидонова киселина
В номенклатурата на простагландините е обичайно да се обозначава типът на пръстена с букви (A-F), числото показва броя на двойните връзки в страничните вериги, а "алфа" или "бета" се определят от конфигурацията на хидроксилите в позиция 9 в простагландините от серия F (естествени). Простагландин I1 (простациклин) и тромбоксан А (TXA) също се образуват от ендопероксиди.
Простагландините имат широк спектър на физиологично действие. Простагландин G2 има мощен бронходилатативен ефект. причинява вазодилатация и хемокинеза. Това е основният простагландин, освобождаван от белодробните мастоцити. Тромбоксанът и простациклинът имат противоположни ефекти върху съдовия тонус и тромбоцитната агрегация. Липооксигеназният път на биотрансформации на арахидоновата киселина води до образуването на левкотриени, които играят ключова роля в генезиса на анафилактични и други реакции.
Простагландините влияят върху функцията на стомаха по два начина: намаляват секрецията и имат защитен (цито/хистозащитен) ефект. Простагландините G, A и I2 инхибират секрецията, стимулирана от храната, хистамин, гастрин. Обемът на секрецията, киселинността и пептичната активност на секрета са намалени. Активира се секрецията на стомаха и тънките черва. Повишен поток на вода и електролити в чревния лумен, което може да доведе до съпътстваща "водниста" диария. Последният ефект не е характерен за простагландин I2.
Антисекреторният ефект на простагландините се свързва с техния директен ефект върху секреторните клетъчни елементи на стомаха, проявяващ се в намаляване на нощната секреция,производството на киселина, стимулирано от храна, кофеин, пентагастрин и хистамин. Понастоящем са идентифицирани специфични простагландинови рецептори върху мембраните на париеталните клетки.
Гастропротективният ефект в експеримента ("остра" цитопротекция) се проявява чрез способността на простагландините да предотвратяват некроза на лигавицата, когато е изложен на противовъзпалителни лекарства, абсолютен етанол, разтвори на HCl или NaOH, хипертоничен физиологичен разтвор, таурохолат. Защитният ефект на простагландините зависи от дозата и е по-изразен, когато лекарствата се приемат през устата, отколкото когато се инжектират. Развива се много бързо (в рамките на 1 минута при перорално приложение) и продължава до 2 часа.При хората простагландин Е2 в субантисекреторни дози предотвратява скрито кървене след прием на аспирин, индометацин и предотвратява ексфолиацията на лигавицата, причинена от 40% етанол. Отбелязва се, че синтезът на простагландин Е2 в клетъчната култура на антрума и фундуса на лигавицата на пациенти с дуоденална язва е приблизително 50% от нормалното ниво.
При експерименти върху животни е възможно да се разкрие зависимостта на дозата на антисекреторните и цитопротективните ефекти на простагландините. Наблюдава се защитен ефект при дози, по-ниски от тези, блокиращи секрецията. При хората обаче разликите в тези дози са по-малки. Простагландините имат ясен защитен ефект, особено при приемане на аспирин (оценен чрез хеморагични реакции под формата на червени кръвни клетки в стомашното съдържимо или чрез съдова пропускливост към багрила).
Най-важният феномен, отразяващ защитните свойства на простагландините, е способността за запазване на микросъдовете на лигавицата (вазопротекция) при агресивно въздействие върху тях. Защитният ефект на простагландините се определя от следните фактори:
1.Промени във функцията и състава на клетъчните мембрани на ендотела на стомаха, намаляване на съдовата пропускливост, което ви позволява да поддържате достатъчна степен на кръвен поток в органа и да осигурите неговата функция и репаративни процеси.
2. Стабилизиране на лигавичната бариера, особено при хронично излагане на увреждащи фактори. Установено е, че простагландините повишават секрецията на слуз, което е придружено от повишаване на съдържанието на такива маркери в стомашния сок като хексозамини, ацетилневраминова киселина. 5 минути след прилагане на простагландин Е2 в доза, която не повлиява секрецията на HCl, мукусният слой става 2-3 пъти по-дебел. Този гел предпазва лигавицата от агресивни химични въздействия и повишава H+ йонния градиент.
3. Стимулиране на секрецията на бикарбонат чрез активиране на стомашната натриева помпа, което допринася за неутрализирането на Н + йони и предотвратява обратната им дифузия (последните 2 ефекта са показани на фиг. 3.2).
4. Подобряване на кръвотока в съдовата система на стомашната лигавица и повишаване ефективността на микроциркулацията.
Както знаете, стомашната лигавица произвежда свои собствени простагландини, особено типове E2 и I2. Тези автокоиди инхибират секрецията на HCl и увеличават секрецията на слуз. Дразнители, които причиняват некроза на лигавицата в големи дози, в малки дози повишават адаптивната цитопротекция поради простагландини. Установено е, че самите дразнители са в състояние да предотвратят собствения си некротизиращ ефект, когато се прилагат в рамките на 15 минути, като този ефект се елиминира от индометацин, инхибитор на циклооксигеназата. Вероятно простагландиновата цитопротекция е физиологичен отговор на ефектите на потенциално увреждащи вещества и физически фактори. Дразнещи агенти като алкохол, хранителни подправки, HCl, пепсин, когато се прилагат върху кожата, причиняватвъзпаление, докато стомахът е относително устойчив на техните ефекти. Уникалната устойчивост на стомашната лигавица може да се дължи на постоянното производство на гастропротективни простагландини. Важно е да се отбележи, че улцерогенният ефект на нестероидните противовъзпалителни средства се дължи до голяма степен на способността им да инхибират синтеза на простагландини в стомашната лигавица и да увеличат обратната дифузия на Н+ йони.
Основният недостатък на естествените простагландини е кратката продължителност на ефекта. По-устойчиви в организма са техните синтетични аналози, на базата на които са получени редица лекарства, изпитани в клиниката. Мизопростол (15-дезокси-16 хидрокси-16-метилпростагландин Е1) е синтетичен аналог на простагландин Е1 и съдържа 2 стереоизомера. Лекарството (повече от 80%) се абсорбира в стомашно-чревния тракт. В организма се образува киселинен метаболит, който е активното начало. Клирънсът е почти изцяло чернодробен. Мизопростолът има терапевтичен ефект при гастродуоденални язви в антисекреторна доза от 800 mcg в 2-4 приема (по време на или след хранене и през нощта) за курс от около 4 седмици с възможно удължаване (ако е необходимо) до 8 седмици.
Лекарството се е доказало като защитно средство срещу улцерогенния ефект на аспирина и нестероидните противовъзпалителни средства (200 mcg 4 пъти на ден по време на хранене и през нощта).
Лекарството арбапростил (15-(К)15-метилпростагландин Е2-арбасет) в цитопротективна доза от 40 µg/ден не показва надежден противоязвен ефект при язва на дванадесетопръстника, но са отбелязани положителни резултати при антисекреторни дози от 100-600 µg/ден. Много внимание се обръща на друг синтетичен аналог на простагландин Е1 - риопростил. В доза от 600 mcg (в 2 приема или през нощта), лекарствотонамалява производството на киселина, повишава секрецията на бикарбонат. Терапевтичната ефикасност на риопростил е сравнима с тази на Н2-хистаминовите блокери. Има също съобщения за употребата на енпростил (70 μg в 2 разделени дози или през нощта), тимопростил (до 3 μg), орнопростил и розапростил в клиниката.
Характерните странични ефекти на простагландините са секреторна диария, коремна болка, възможни са нарушения в менструалния цикъл при жените и нараства заплахата от аборт по време на бременност. Все още не е формирано недвусмислено мнение за техния противоязвен потенциал.
Действието на антиагресивните и гастропротективните агенти е насочено към премахване или предотвратяване на дисбаланс, конфликт на агресия и защита. Друга важна задача при лечението на гастродуоденални язви е тяхното бързо заздравяване чрез стимулиране на възстановителните процеси. За постигането на тази цел се препоръчват различни агенти, дефинирани като лечебни промотори и обединени под общото наименование "репаранти". Репарантите включват лекарства, които според експериментални и клинични данни са в състояние да ускорят процеса на заздравяване на ерозивни и язвени дефекти на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Повечето от тези лекарства са сложни по природа и механизмът им на действие не е добре разбран.
За активиране на протеиновия синтез при гастродуоденални язви са предложени аналози на пиримидиновите бази - метилурацил (метацил, таблетки от 0,5 g) и пентоксил (таблетки от 0,2 g). В експеримента пиримидиновите бази имат анаболен антикатаболен ефект, ускоряват регенерацията на клетките, заздравяването на рани и изгаряния както при локално, така и при системно въздействие.
Способността да се стимулират регенеративните процеси в епителните тъкани е открита и в производно на аминоаденин -etadena (5 ml ампули от 1% разтвор за интравенозно приложение). Терапевтичният ефект на лекарството се обяснява с ефекта му върху метаболизма на нуклеиновите киселини.
Анаболните стероиди метандростенолон (неробол, таблетки от 1 и 5 mg) и ретаболил (нандролон, ампули от 1 ml 5% маслен разтвор за интрамускулно инжектиране) са доста широко използвани като репаранти. Анаболните стероиди се извличат от мъжки полови хормони. Техният андрогенен ефект е минимален, като същевременно се запазва анаболен ефект върху протеиновия метаболизъм. С тяхното използване азотният баланс става положителен, освобождаването на урея, калий, сяра и фосфор намалява. При пациентите се увеличава апетитът, мускулната маса се увеличава. За постигане на ефект е необходима адекватна диета по отношение на протеинов, минерален и витаминен състав. Анаболите улесняват периода на възстановяване след тежки травми, инфекции, операции, изгаряния. При гастродуоденални язви неробол се предписва в курс от 2-3 седмици за 10-15 2-3 дози. Retabolil се прилага интрамускулно веднъж седмично 2-4 пъти на ден.
Трябва да се помни, че лечението с анаболни стероиди е изпълнено с нежелани ефекти. При жените е възможна проява на андрогенно действие (менструални нередности, загрубяване на гласа, окосмяване по мъжки тип). Лекарствата могат да причинят диспептични разстройства, холестатична жълтеница. Те се предписват при възпаление и тумори на простатната жлеза.
Като нестероидни стимуланти на метаболитните процеси се предписват и калиев оротат, АТФ препарати. Положителни резултати са получени при изследване на различни биогенни стимуланти, по-специално солкосерил (2 ml ампули), който е непротеинов екстракт от телешка кръв. При локално и системно приложение Солкосерил ускорява регенерацията на тъканите.с язвени лезии, изгаряния, измръзване, рани от залежаване, трансплантация.
Биогенните стимуланти включват течен екстракт от алое, сок от каланхое, апилак, прополис, FIBS, бефунгин (екстракт от бреза) и др.
От корените на оманта се прави лекарството алантон. Корените на елекампана съдържат 1-3% етерично масло, чиято кристална част (геленин) се състои от смес от алантолактон лактони, негови изо- и дихидроаналози и алантонова киселина. Отвара от оман намалява тонуса и перисталтиката на препарата на изолираното черво, има антисекреторен ефект, намалява образуването на жлъчка и нейната секреция; също има антисептични и антихелминтни свойства. За ускоряване на образуването на белези при язва на стомаха и дванадесетопръстника, Алантон се препоръчва да се приема на курсове по 1 таблетка 3-4 пъти на ден преди хранене.
В комплексната терапия на пептична язва се използва гастрофарм. Съдържа бактериалните тела на Lactobacilus bulgaricus и неговите отпадъчни продукти, захароза. Приблизително 20-30% от общия състав на лекарството е протеин. Gastrofarm се предписва по 1-2 таблетки 30 минути преди хранене 3 пъти на ден в месечни курсове. Дневната доза може да се увеличи до 8-12 таблетки. Лекарството няма значителен присъщ антиациден ефект.
Въпросът за положителния терапевтичен ефект на репарантите при гастродуоденални язви не може да се счита за решен. Тяхната ефективност не е стриктно научно доказана в настоящите многоцентрови, двойно-слепи, рандомизирани клинични проучвания с плацебо или стандартна терапия.