ТОКСИЧНО ДЕЙСТВИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА
Този вид страничен ефект, който е най-често срещан в практиката, се дължи на превишаване на терапевтичната концентрация на лекарството в органите и тъканите в резултат на предозиране, кумулация, намаляване на процесите на инактивиране или отслабване на екскреционната функция.
Афоризмът "dosis sola facit venenum" (дозата определя степента на токсичност), принадлежащ на Парацелз (1493-1541), не е загубил своето значение и актуалност и до днес. И наистина, лечението с лекарствени вещества никога не е имунизирано от странични и токсични ефекти. Тази постоянна опасност, разбира се, не може да ни принуди да се откажем от употребата на лекарства, но изисква задълбочено проучване на токсикологията на използваното лекарство и желание за предотвратяване и лечение на появата на странични ефекти и токсични ефекти, произтичащи от употребата на лекарства.
Определена доза или концентрация на лекарство предизвиква количествено измерим ефект в съответната биологична система. Известно е, че малки дози от лекарството възбуждат дейността на живите тъкани и органи, средните дози я засилват, големите дози я инхибират, а много големите дози парализират тази дейност.
Трябва да се подчертае, че особено малки дози от всяко лекарство могат да стимулират само определени „тригерни“ зони [45] в клетките, към които фармакологичният агент има специален афинитет. Селективното стимулиране на "тригерната" зона води до цяла верига от последователно свързани процеси, които не зависят от действието на лекарството. При използване на по-високи дози от лекарството, взаимодействието на неговите молекули с рецепторни молекули извън зоната на "задействане" може да предизвика различен тип ефект.
Дозата е важен фармакокинетичен параметър на лекарствата и в зависимост отнейните най-обикновени продукти могат да се превърнат в отрови.
Въпреки че, разбира се, не трябва да забравяме за състоянието на тялото по време на приема на лекарството, начина на въвеждане на лекарството в тялото и т.н.
Връзката между дозата и отговора може да се изследва на молекулярно, клетъчно или органно ниво, в целия организъм или популация. Особено успешен за количествено изследване на лекарствения ефект върху популация от биологични обекти (клетки, тъкани, отделен организъм) е методът „всичко или нищо“. Различни количества от дадено лекарство се предписват на определен брой индивиди и определят честотата на поява под въздействието на дадена доза на определен, фиксиран ефект - "всичко или нищо", тоест има или няма ефект (това може да бъде например анестезия, конвулсии, смърт). В този случай трябва да се вземат предвид значителни индивидуални различия, така че изследването трябва да се проведе върху големи, ако е възможно, популации от биологични обекти.
Ефикасността на всяко лекарство е много важна за изследователя, който се интересува от връзката между неговата химична структура и фармакологично действие. Но по-важното качество, което се определя за всяко лекарство, не е силата на неговото действие, а ефективността на безопасна доза. За да се оценят специфичните характеристики на лекарството, има толкова важна концепция като терапевтичния индекс, който отразява съотношението на токсичната доза (TD) към терапевтичната (ефективна, ED) TD5o / ED5o (или по-често при експериментални животни LDso / ED5o). „Идеалното“ лекарство би трябвало да има по-голяма разлика между терапевтичните и токсичните дози. Ниска ED5o характеризира силно силно лекарство. Но ако това лекарство има нисък TD5o, то в никакъв случай не е безопасно. Въпреки това, понякога все ощетрябва да използвате лекарства с нисък - терапевтичен - индекс. В такива случаи трябва да имате добра представа каква е ползата от лекарството и колко голям ще бъде рискът от използването му. Такъв е случаят с дигиталисовите гликозиди и опиевите аналгетици, които нямат особено благоприятен терапевтичен индекс.
Въпреки това, терапевтичният индекс сам по себе си все още не е достатъчен, за да се оцени наистина относителната безопасност на лекарството. По-специално, когато се сравняват дозите на две наркотични вещества А и Б, може да се окаже, че дозите, които причиняват анестезия (ND5o) и дозите, които причиняват смърт (LD5o), са еднакви и за двете лекарства, но въпреки това относителната безопасност на тези съединения е различна. Например, във връзка с лекарство А може да се окаже, че доза, която анестезира 95% от индивидите, убива 2%, а доза, която анестезира 99% от индивидите, убива 7,5%; докато дозата на лекарството B, която анестезира 99% от индивидите, все още е по-малка от дозата, която може да причини смърт, макар и само с 1%. Очевидно, въпреки същите ED50 и LD5o, т.е. същите терапевтични индекси, лекарство В е по-малко опасно от лекарство А. Следователно безопасността на всяко лекарство се оценява най-добре чрез съотношението между леталната доза (в клиниката, между дозата, която причинява токсични ефекти), която причинява смърт при P / o индивиди, и терапевтично ефективна (в 99%). Това съотношение (LDi/EDgg или TDi/EDgg) се нарича Определен фактор на безопасност (CSF).
Трябва също да се отбележи, че с промяна на дозата на лекарството, а оттам и концентрацията му в организма, не само ефектите от действието на това лекарство се променят, но определен ефект се постига с различна скорост.
От фармакологична гледна точкавсяко лекарство има свой собствен диапазон на дозиране, а именно липса на ефект, терапевтични ефекти, токсични ефекти и летални ефекти. По този начин дозата е основният фактор при превръщането на всяко лекарство от безразличен химикал в терапевтичен или отровен за тялото. Дозовият режим зависи главно от следните променящи се условия:
1) теглото или обема на активното вещество (ADV) при всяко въвеждане;
2) интервали от време за многократни инжекции или скоростта на непрекъснат прием на лекарството;
3) обща (курсова) продължителност на времето на приложение.
Повечето лекарства с централно действие имат дозозависими ефекти, т.е. увеличаването на тяхната доза води до по-силни ефекти. Плазмената концентрация на лекарството също е ясно зависима от приложената доза.
От друга страна, кривата на въздействието на някои лекарства върху тялото достига плато. Това се наблюдава например при употребата на хлордиазепоксид, чиято доза до 75 mg на 1 kg телесно тегло при орален прием показва изразена връзка между доза и ефект, а дозата от 100 mg на 1 kg телесно тегло е доста сравнима по ефект с ефекта на доза от 75 mg на 1 kg телесно тегло [48].
Като правило, добре изразеният ефект на лекарството зависи от динамиката на промените в концентрацията на лекарството в плазмата или тъканите. В случаите, когато фармакологичният (терапевтичен) или токсичен отговор е пряко зависим от концентрацията на лекарството в кръвната плазма или тъканите, може да се приеме, че лекарството е пряк активен агент [135]. Ако няма съответствие между установените концентрации на лекарството в кръвта (или в тъканите) и фармакологичния (или токсичен) отговор, това е многовероятно е ефектът да се медиира от някакъв метаболит на лекарството. Типичен пример за това е отравянето на хора с метанол. След пиене на този алкохол се развива лека форма на интоксикация (директно излагане на метанол) и едва след 8-36 часа се появяват тежки токсични симптоми (в резултат на действието на метаболитните продукти на метиловия алкохол - формалдехид и мравчена киселина).
Симптомите на токсичност, причинени от някои лекарства, се появяват след дългосрочната им употреба. Такъв е случаят със сърдечните гликозиди, които след продължителна употреба причиняват екстрасистоли и други сърдечни аритмии, чак до спиране на сърдечната дейност. Друг пример, често срещан в практиката, са екстрапирамидни разстройства, наблюдавани при кучета, които са били лекувани продължително време със седативни и антипсихотични лекарства (хлорпромазин, дифенин, бензонал и др.).
Естествено, всяка проява на страничен или токсичен ефект на лекарството върху тялото се отличава с индивидуални характеристики поради влиянието на много фактори, като вид, възраст, пол, порода и др.
А. В. СВЯТКОВСКИ. КОРЕКЦИЯ НА СТРАНИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА ФАРМАКОТЕРАПИЯТА В КЛИНИЧНАТА ВЕТЕРИНАРНА ПРАКТИКА