133. Кислородна токсичност: образуване на реактивни кислородни видове (супероксиден анион, водороден пероксид, хидроксилен радикал).
Кислородът, необходим на тялото за функционирането на CPE и много други реакции, също е токсично вещество, ако от него се образуват така наречените активни форми.
Реактивните кислородни видове включват:
ОН • - хидроксилен радикал;
- супероксиден анион;
Реактивните кислородни видове се образуват в много клетки в резултат на последователното едноелектронно присъединяване на 4 електрона към 1 кислородна молекула. Крайният продукт на тези реакции е вода, но в хода на реакциите се образуват реактивни кислородни видове. Най-активният хидроксилен радикал взаимодейства с повечето органични молекули. Той отнема електрон от тях и по този начин инициира верижни реакции на окисление. Тези реакции на окисляване на свободните радикали могат да изпълняват полезни функции, например, когато белите кръвни клетки, с участието на реактивни кислородни видове, унищожават фагоцитираните бактериални клетки. Но в други клетки свободнорадикалното окисление води до разрушаване на органични молекули, предимно липиди, и съответно мембранните структури на клетките, което често завършва с тяхната смърт. Следователно в тялото функционира ефективна система за инхибиране на липидната пероксидация.
CPE като източник на реактивни кислородни видове
Изтичането на електрони от CPE и тяхното директно взаимодействие с кислорода е основният път за образуване на реактивни кислородни видове в повечето клетки.
Коензим Q в CPE приема последователно един електрон от донори, превръщайки се в семихинонова форма - KoQH • Този радикал може директно да взаимодейства с кислорода, образувайки супероксиден анион, който от своя страна може да се превърне в други реактивни кислородни видове:
Много оксидази са ензимидиректно редуциращи кислород, образуват водороден прекис - H2O2. Оксидазите образуват водороден пероксид по схемата:
където SH2 е окисленият субстрат.
Примери за такива оксидази са аминокиселинни оксидази, дисмугас супероксид, оксидази, локализирани в пероксизоми. Оксидазният пероксид окислява по-специално мастни киселини с много дълга въглеродна верига (повече от 20 въглеродни атома) до по-къси, които допълнително се подлагат на β-окисление в митохондриите.
Монооксигеназите, като цитохром Р450, който включва един кислороден атом в окислената молекула, и диоксигеназите, които включват и двата кислородни атома, също служат като източници на реактивни кислородни видове.
Водородният пероксид не е много активен химически, но насърчава образуването на най-токсичната форма на кислород - хидроксилния радикал (OH • ) съгласно следната реакция:
Наличието на Fe 2+ или други йони на преходен метал в клетките увеличава скоростта на образуване на хидроксилни радикали и други реактивни кислородни видове. Например в еритроцитите окислението на железния йон на хемоглобина насърчава образуването на супероксидния анион.
134. Увреждане на мембраната поради липидна пероксидация. Механизми на защита срещу токсичните ефекти на кислорода: неензимни (витамини Е, С, глутатион и др.) и ензимни (супероксид дисмутаза, каталаза, глутатион пероксидаза).
Клетъчно увреждане поради кръстосано окисляване на лепиди
Реактивните кислородни видове увреждат структурата на ДНК, протеините и различни мембранни структури на клетките. В резултат на появата на хидрофилни зони в хидрофобния слой на мембраните поради образуването на хидропероксиди на мастни киселини, водата, натриевите и калциевите йони могат да проникнат в клетките, което води до подуване на клетките, органелите и тяхното разрушаване. АктивиранеПероксидацията е характерна за много заболявания: мускулна дистрофия (болест на Дюшен), болест на Паркинсон, при която липидната пероксидация разрушава нервните клетки в мозъчния ствол, с атеросклероза и развитието на тумори. Пероксидацията се активира и в тъкани, които са претърпели първо исхемия и след това реоксигенация, което се случва например по време на спазъм на коронарните артерии и тяхното последващо разширяване. Същата ситуация възниква, когато се образува тромб в съда, който захранва миокарда. Образуването на тромб води до запушване на лумена на съда и развитие на исхемия в съответната област на миокарда (тъканна хипоксия). Ако предприемете бързи терапевтични мерки за унищожаване на тромба, тогава доставката на кислород към тъканта се възстановява (реоксигенация). Доказано е, че в момента на реоксигенацията рязко се увеличава образуването на реактивни кислородни видове, които могат да увредят клетката. По този начин, дори въпреки бързото възстановяване на кръвообращението, настъпва увреждане на клетките в съответната област на миокарда поради активирането на пероксидацията. На кожата могат да се наблюдават промени в структурата на тъканите в резултат на липидната пероксидация: с възрастта броят на старческите петна по кожата се увеличава, особено на дорзалната повърхност на дланите. Този пигмент се нарича липофусцин, който е смес от липиди и протеини, свързани помежду си чрез напречни ковалентни връзки и денатурирани в резултат на взаимодействие с химически активни групи от LPO продукти. Този пигмент се фагоцитира, но не се хидролизира от лизозомните ензими, поради което се натрупва в клетките, нарушавайки техните функции. LPO се среща не само в живите организми, но и в храната, особено когато храната не е правилно приготвена и съхранявана. Гранясване на мазнините, образуване на по-тъмен слой върху повърхността на маслото, поява на специфиченмиризмата на млечни продукти - всичко това са признаци на LPO. Антиоксидантите обикновено се добавят към хранителни продукти, съдържащи ненаситени липиди - вещества, които инхибират липидната пероксидация и запазват структурата на хранителните компоненти.
Антиоксидантни ензими
2+ 2H+→ H2O2+ O2
SOD изоензимите се намират както в цитозола, така и в митохондриите и са, така да се каже, първата линия на защита, тъй като супероксидният анион обикновено се образува първи от реактивните кислородни видове, когато електроните изтичат от дихателната верига. SOD е индуцируем ензим, т.е. неговият синтез се увеличава, ако пероксидацията се активира в клетките.
Водородният пероксид, който може да инициира образуването на най-активната форма на OH•, се разрушава от ензима каталаза:
Каталазата се намира главно в пероксизомите, където се произвежда най-голямото количество водороден прекис, а също и в левкоцитите, където защитава клетките от ефектите на "респираторен изблик".
Глутатион пероксидазата е най-важният ензим, който осигурява инактивирането на реактивните кислородни видове, тъй като разрушава както водородния пероксид, така и липидните хидропероксиди. Той катализира редукцията на пероксиди от трипептида глутатион (γ-глутамилцистеинилглицин). Сулфхидрилната група на глутатиона (GSH) служи като донор на електрони и, когато се окислява, образува дисулфидната форма на глутатиона, в която 2 молекули на глутатион са свързани чрез дисулфидна група.
Окисленият глутатион се редуцира от глутатион редуктаза:
Глутатион пероксидазата, която възстановява липидните хидропероксиди в мембраните, използва селен (основен микроелемент в храната) като коензим. При неговия дефицит се намалява активността на антиоксидантната защита.
Витамини сантиоксидантно действие
ВитаминЕ (α-токоферол)- най-разпространеният антиоксидант в природата - е липофилна молекула, способна да инактивира свободните радикали директно в хидрофобния слой на мембраните и по този начин да предотвратява развитието на пероксидационната верига. Има 8 вида токофероли, но α-токоферолът е най-активният. Витамин Е дарява водороден атом на свободния радикал на липидния пероксид (ROO•), редуцирайки го до хидропероксид (ROOH) и по този начин спира развитието на LPO. Свободният радикал на витамин Е, образуван в резултат на реакцията, е стабилен и не може да участва в развитието на веригата. Напротив, радикалът на витамин Е директно взаимодейства с липидните пероксидни радикали, намалявайки ги и сам се превръща в стабилна окислена форма - токоферолхинон.
Витамин C(аскорбинова киселина)също е антиоксидант и участва в инхибирането на LPO чрез два различни механизма. Първо, витамин С възстановява окислената форма на витамин Е и по този начин поддържа необходимата концентрация на този антиоксидант директно в клетъчните мембрани. Второ, витамин С, като водоразтворим витамин и силен редуциращ агент, взаимодейства с водоразтворимите реактивни кислородни видове - , H2O2, OH • и ги инактивира.
β-Каротин, прекурсор на витамин А, също има антиоксидантен ефект и инхибира липидната пероксидация. Доказано е, че растителната диета, обогатена с витамини Е, С, каротеноиди, значително намалява риска от развитие на атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания, потиска развитието на катаракта - помътняване на лещата на окото и има антиканцерогенен ефект. Има много доказателства за товаположителният ефект на тези хранителни компоненти е свързан с инхибирането на липидната пероксидация и други молекули и следователно с поддържането на нормалната структура на клетъчните компоненти.