1-метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-хидрокси-6-бромоиндол хидрохлорид,
Изобретението се отнася до хетероциклични съединения, по-специално до 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-хидрокси-6-бромоиндол хидрохлорид, който има антивирусен ефект, който може да се използва в медицината Целта е да се създаде нов метод за получаване на ново активно съединение от този клас. Синтезът се осъществява чрез бромиране на 1,2-диметил-3-карбетокси-5-ацетокси-6-бромоиндол с бромосукцинамид. за предпочитане Verde CCI4, в присъствието на катализатор - инициатор на радикален процес (бензоил пероксид) при нагряване в инертен органичен разтворител. След това полученият продукт се третира с тиофенол в присъствието на основен катализатор на алкален метал в среда на органичен разтворител и след това се хидролизира с разтвор на минерална киселина в органичен разтворител. Полученото съединение взаимодейства с бис(диметиламино)метан в органичен разтворител и основата се превръща в хидрохлорид. 2 сек. и 5 з.п.ф. (Л С
РЕПУБЛИКА(и) 5 S 07 0 209/04
ЗА ИЗОБРЕТЕНИЯ И ОТКРИТИЯ
КЪМ АВТОРСКО СВИДЕТЕЛСТВО (21) 2078680/04 (22) 11/27/74 (46) 10/23/91. Бик. М 39 (71) Всесъюзен изследователски химико-фармацевтичен институт. С. Орджоникидзе и Изследователски институт по медицинска радиология
Академия на медицинските науки на СССР (72) А. Н. Гринев, Ф. А. Трофимов, Н. Г. Цишкова, Г. Н. Першин, Н. С. Богданова и И. С. Николаева (53) 547.759 (088.8) (54) МЕТИЛ-5-ОКСИ-6-B ROMY NDOL С АНТИВИРУСНИ
ПО ДЕЙСТВИЕ И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО МУ (57) Изобретението се отнася до хетероциклени съединения, по-специално до1-метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-хидрокси-6-бром хидрохлорид Изобретението се отнася до ново химично съединение, 1-метил2-фенилтиометил-3-карбетокси4-диметиламинометил-5-хидрокси-6-бромоиндол хидрохлорид и метод за неговото получаване. Известни са индолови съединения, които са подобни по структура към предложеното съединение, с противотуберкулозна активност.
Целта на изобретението е синтез на съединение с антивирусна активност, формула
С112 1(С1 15)g ?1С1
„„SU „„1685933 A1 dol с антивирусно действие, който може да се използва в медицината. Целта е да се създаде нов начин за получаване на нова активна връзка от посочения клас. Синтезът се извършва чрез бромиране на 1,2-диметил-3-карбетокси-5-ацетокси-6-бромоиндол с бромосукцинамид, за предпочитане в среда CCI4, в присъствието на катализатор за иницииране на радикален процес (бензоил пероксид) при нагряване в инертен органичен разтворител. След това полученият продукт се обработва с тиофенол в присъствието на катализатор - основа на алкален метал, в среда на органичен разтворител и след това се хидролизира с разтвор на минерална киселина в органичен разтворител.Полученото съединение се подлага на реакция с бис-(диметиламино)метан в органичен разтворител и основата се превръща в хидрохлорид. 2 сек. и 5 s.p.-ly, Най-близкият по структура до получаването на арбидол от известни съединения е 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-хидроксииндол, който се различава от арбидол в отсъствието на бром в позиция 6. Методът за неговото получаване се състои в това, че натриевата сол на фенилмеркаптан се подлага на взаимодействие с едновременно, при yl os s и efts p y-фенилмеркаптоацетооцетна киселина са подложени на взаимодействиес метиламин и се получава етилов естер на γ-фенилмеркапто Р-метиламинокротонова киселина, която се подлага на взаимодействие с р-бензохинон.
Като изходно съединение за синтеза на 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3-карбзокси-4-диметилминометил-5-хидроксииндол се използва у-бромоацетоцетен естер, практически недостъпно вещество.
Методът за синтез на арбидол е напълно различен от известния и достъпен метод
1,2-диметил-3-карбе е кси-5-ацетокси-6-бромоиндол.
Методът е следният.
1,2-Диметил-3-карбетокси-5-ацетокси6-бромоиндол се бромира с бромосукцинимид, за предпочитане във въглероден тетрахлорид. вид, в присъствието на катализатор "инициатор на радикален процес, например бензоил пероксид, при нагряване в инертен органичен разтворител, полученият 1-метил-2-бромометил-3-карбетокси-5-ацетокси-6-бромоиндол взаимодейства с тиофенол в присъствието на катализатор - основа на алкален метал в органичен разтворител, например в алкохол или смес от алкохол с ароматен въглеводород.
Полученият 1-метил-2-фенилметил-3-карбетокси-5-а-цетокси-6-бромоиндол се хидролизира с воден разтвор на минерална киселина в органичен разтворител, обикновено смес от алкохол и ацетон. Получената основа се превръща в хидрохлорид по обичайния начин.
Пример 1 1-Метил-2-бромометил-3ка р бето кси-5-а цетокси-6-бромоиндол.
Смес от 6,37 g (0,018 mol) 1,2-диметил-карбетокси-5-ацетокси-6-бромоиндол, 3,56 g (0,02 mol) бромосукцинимид и 0,18 g бензоил пероксид в 50 ml сух въглероден тетрахлорид се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 часа при осветление от лампа300 W, разположен на разстояние 10 cm от реакционната колба. Сукцинимидът се филтрува от горещия разтвор, промива се с горещ въглероден тетрахлорид. След частично изпаряване на филтрата във вакуум и охлаждане, утайката се филтрира и изсушава, Добив 6,5 g (83,4%), т.т. 176-177°С (от въглероден тетрахлорид). Rf 0,70 в системата бензен-ацетон (9:1) на плочата
Намерено: C41.50.41.67; Н 3.50.3.73;
Изчислено, ; От 41.60; Н 3,49; Br 36,90.
Позицията на атома Br е доказана чрез метода
Пример 2 1-Метил-2-фенилтиометил-3-са р-бетокси-5-а-цетокси-6-бромоиндол.
Към разтвор на 0,39 g (0,007 mol) калиев хидроксид в 15 ml абсолютен алкохол се добавят 0,77 r (0,007 mol) тиофенол при разбъркване и след това разтвор на 3 g (0,007 mol)
1-метил-2-бромометил-3-карбетокси-5-ацетокси-6-бромоиндол в смес от 20 ml бензен и
20 мл абсолютен алкохол. След 4 часа реакционният разтвор се нагрява до 50°С и се отстранява, утайката от калиев бромид се филтрира, промива се с алкохол. След охлаждане на матерната луга, утаените кристали се филтрират. Добив 2,4 g (77,4), т.т. 156 - 157 С (от смес от алкохол и ацетон). Rf 0,71 в бензен-ацетон (9;1) върху SIIUfol UV254i max, GM: 1760, 1700 (CO).
Намерено: C 54.83.54.59; Н 4.55.4.46.
Изчислено, (,: С 54.54; Н 4.37.
Пример 3 1-Метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-5-хидрокси-6-бромоиндол.
Суспензия от 1,84 g (0,004 mol) 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбатокси-5-ацетокси-6-бромоиндол в разтвор от 7,5 ml концентрирана солна киселина, 40 ml алкохол и
10 ml ацетон се варят 1 ч. Охлажда се, разрежда се с вода, утайката се отфилтрува, промива се с вода и се суши. Добив 1,6 g (95®, т.т. 196 - 197 °С (от смес от абсолютен алкохол с ацетон), Rf 0,52 в системата бензен-ацетон(9:1) на запис на Silufol
UV254; макс., cm, 1660 (SD); 3270 - 3240 (ОН).
Намерено, %: С 54.03.54.14; Н 4.24.4.44.
Изчислено, : C54.30; H 4.32.
Пример 4 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-4-диметиламин ометил-5-о-кси-6-бромоиндол хидрохлорид.
Към разтвор на 1,26 g (0,03 mol) 1-метил-2-фенилтиометил-3-са р-бетокси-5-хидрокси-6-бромоиндол в 10 ml диоксан се добавя
0,45 ml бис-(диметиламино)метан Реакционната смес се вари 3 часа След това се охлажда, разрежда се с 3-4 обема вода. Утаените кристали се отделят, промиват се с вода и се сушат. Добив 1 g (70 ul), т.т. 125-126 "C (т.е. абсолютен алкохол). Rf 0,73 в системата бензен - абсолютен алкохол (10: 1) върху алуминиев оксид И степента на активност според Brockmann.
Намерено: C55.53.55.55; Н 5.35.5.44;
Изчислено, Изобретението се отнася до хетероциклени съединения, по-специално до получаването на амиди 1,2,3,4,6,7,12, -октахидроиндоло (2,3-а) хинолизин-1- -ил-алканокарбоксилни киселини с формула C2H5 където R., - С-С4-алкил; Р.И.
Изобретението се отнася до хетероциклични съединения, по-специално до хидрохлорид 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбетокси-4-диметиламинометил-5-хидрокси-6-бромоиндол, който има антивирусен ефект, който може да се използва в медицината. Целта е да се създаде нов метод за получаване на ново активно съединение от този клас