Допустими дози на мутагена
Първата посока е реализиранав работата на В. С. Журков (1985). Същността му е следната. Приемливата доза мутаген е доза, която увеличава скоростта на спонтанната мутация с не повече от 1% от стойността си при експерименти с бозайници.
Изследването на зависимостта на мутагеннияефект на химикалив соматични и зародишни клетки на бозайници при остри и хронични експерименти от дозата (доза-ефект) позволява не само да се разкрие активността, но и да се определи минималната ефективна доза на мутагена (MAD) в рамките на стандартен тестов протокол, което от своя страна дава възможност да се екстраполират ефектите в областта на ниските дози, като се използват разработените математически модели. Ако не се установи връзка доза-ефект, допустимата доза на мутагена се изчислява въз основа на линейна екстраполация от MMD на мутагена, подобно на препоръките за прогнозиране на мутагенните ефекти на ниски дози йонизиращо лъчение.
Като правило, при експерименти върхугенетични модели in vitroи in vivo, общоприетите стандартни тестови протоколи позволяват да се определи честотата на мутационните събития, която надвишава тяхното спонтанно ниво със 100-200%. Следователно допустимата доза (DD) на мутагена се изчислява по формулата: DDmut = MDDmut/200, където MDDmut. - минималната ефективна доза; 200 е коефициентът на преход, получен от линейна връзка доза-ефект към ниски нива на ефект. Хигиенното регулиране намутагенисе извършва чрез сравняване на DDmut. с ПДК за други гранични показатели за вредност.
Изчисляванетона удвояваща доза от вещество е близкодо описаната посока и се основава на определяне на дозата от вещество, което удвоява спонтанното ниво на мутации. Този метод може да сравнява вещества според тяхната степен на мутагенност, но не е възможнополучават допълнителна важна информация за регулирането им.
Рентгеновият еквивалент на генотоксикантасе определя чрез сравняване на мутагенния ефект на йонизиращото лъчение и изпитваното съединение върху един и същ тестов обект в подобен експериментален план. Рентгеновият еквивалент на мутагенността на даден химикал се счита за дозата (концентрацията), която предизвиква същата степен на генетично увреждане като облъчването при доза от 0,01 Gy.
Стойността на тозиеквивалентсъщо зависи от спонтанното ниво на мутации в тестовия обект. Трябва да се отбележи, че различните механизми на мутагенното действие на химикалите и радиацията, различен спектър от индуцирани мутации и различна чувствителност към действието на тези мутагени при различните животински видове и др. ограничават използването на този критерий в практиката на токсико-хигиенните изследвания.
Обещаващое разработването на методиза молекулярна дозиметрия в тялото, използващи количествена оценка на реакциите на мутагени с клетъчни макромолекули (мутаген-ДНК комплекси, мутаген-протеинови комплекси). По-специално, възможно е да се оцени генетичният риск от алкилиращи съединения въз основа на изчисляването на тъканната доза на веществото и степента на алкилиране на ДНК от него.
Директните методи за отчитане на абсолютния брой мутациив първото поколение под действието на мутагени върху бозайници се основават на анализа на честотите на доминантните скелетни мутации и доминантните мутации на катаракта при мишки, но тези методи са трудоемки и рядко се използват при регулиране на генотоксичните вещества в околната среда.
Горните съображения станаха основа за създаването иодобрението на методологични документиза оценка на мутагенността на лекарства, пестициди, промишлени опасности от химическо замърсяване на питейната вода иатмосферен въздух.
Трябва да се отбележи, че последните версии на методическитепрепоръкиза изследване на мутагенността на пестициди и лекарства се основават на нови съвременни подходи за оценка на генетичната опасност от генотоксиканти и са адаптирани към чуждестранни аналози. Общите принципи за конструиране на тестови системи са запазени, но са станали по-малко строги: набор от методи може да включва всякакви стандартизирани методи, които отговарят на изискванията за идентифициране на потенциалната способност на веществата да индуцират генни и хромозомни мутации и позволяват оценка на зависимостта доза-ефект в диапазона на дозата от субтоксични до неефективни с този метод съгласно стандартни изследователски протоколи.
Класът на опасносте установен от експертни експерти, които имат съответната квалификация и опит в тази област. Достатъчно доказателства за мутагенност при хора в епидемиологични проучвания и наблюдения, както и резултатите от опити върху бозайници, играят важна роля. Например за пестицидите са установени четири класа на мутагенна опасност.
Подклас Aсе характеризира с изолирани епидемиологични наблюдения на мутагенен ефект в соматични човешки клетки при наличие на зависима от дозата мутагенност в соматични и зародишни клетки при експерименти in vivo, за подклас B - липса на доказателства за мутагенност за хора и наличие на зависима от дозата мутагенност в соматични и зародишни клетки на бозайници in vivo, за подклас C - липса на зависима от дозата мутагенност при майката малс.
Клас 3(умерено опасни вещества) включва лекарства, за които има достатъчно доказателства за мутагенност, получени върху стандартни лабораторни генетични обекти (небозайници, културиклетки от бозайници и хора in vitro) и/или възпроизводими положителни резултати при бозайници при доза, равна или по-висока от MTD.
И накрая, липсата на доказателства замутагенноствърху стандартни генетични обекти в набора от тестове за отчитане на генни и хромозомни мутации прави възможно приписването на изследваното вещество към 4-ти клас (генетично ниска опасност). Тази класификация, заедно с данните за токсикологичните характеристики и резултатите от оценката на други дългосрочни ефекти (канцерогенност, тератогенност, алергенност), позволява да се определят условията за тяхното използване в селското стопанство.
Основният критерийза употребата на лекарствас мутагенна активност трябва да се счита за съотношението полза / риск, т.е. употребата на лекарства по здравословни причини е възможна, дори ако имат генотоксични свойства, докато средствата за предотвратяване на инфекциозни заболявания или лекарства за деца не трябва да имат мутагенни свойства, както и лекарства, предписани за дълги курсове на хора, които не са напуснали репродуктивна възраст.
Още веднъж подчертаваме, черегулирането на мутагенитев околната среда със сигурност се нуждае от специфична експертна оценка. Правилността на хигиенното регулиране, неговата адекватност за задачите за оценка на реалния генетичен риск могат да бъдат проверени само чрез епидемиологични наблюдения на хора, които са били в контакт с истински или предполагаем мутаген или са били подложени на сложни ефекти.