Ефективността на кверцетин за предотвратяване на негативните последици от реперфузионната терапия при пациенти
Ташкентска медицинска академия, Узбекистан
Смъртността от остър миокарден инфаркт (ОМИ) е намаляла значително през последните 20 години поради оптималното използване на лекарства, въвеждането в клиничната практика на методи за реканализация на причинена от инфаркт коронарна артерия (ICA) - тромболитична терапия (TLT), перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) и стентиране [15]. Навременното възстановяване на кръвотока през свързаната с инфаркт коронарна артерия е най-ефективният начин за ограничаване на размера на миокардната некроза [11,15]. В същото време, заедно с положителния ефект (възобновяване на кръвния поток в зоната на инфаркта), феноменът на реперфузия може да бъде придружен от увеличаване на увреждането на миокарда (така нареченото реперфузионно увреждане), което включва феномена на нерефлоу (невъзстановен кръвен поток на тъканно ниво поради микроциркулаторни нарушения), зашеметяване ("зашеметяване" на миокарда), реперфузионни аритмии [6, 13,16]. Понастоящем при формирането на този феномен преобладават патофизиологичните процеси с образуването на излишно количество свободни кислородни радикали след възстановяване на коронарния кръвен поток (реперфузия) с активиране на липидната пероксидация и неконтролирано проникване на Ca2+ и неговото прекомерно натрупване в кардиомиоцитите в резултат на увреждане на сарколемата от липидна пероксидация след реперфузия [8].
В експериментални проучвания многократно е доказано, че реперфузионното увреждане на миокарда, което се развива главно по свободния радикален механизъм, често е по-тежко от исхемичното [6,8,9,13].Полиненаситените мастни киселини са особено податливи на въздействието на свободните радикали, което допринася за активирането на липидната пероксидация, което значително променя свойствата на мембраните. Цитотоксичният ефект на производството на LPO се дължи главно на способността им да активират окислението на фосфолипидите (активират фосфолипазата, липоксигеназата, циклооксигеназата), клетъчните и субклетъчните мембрани [1,4,6,9]. В процеса на хиперактивиране на липидната пероксидация се уврежда миокардната мембрана на сарколемата, което води до прекомерен прием на калциеви йони от извънклетъчното пространство в кардиомиоцита. Това явление се нарича калциев парадокс. Претоварването на кардиомиоцитите с калций води до миокардна хиперконтрактура, митохондриална дисфункция, намалено производство на АТФ и смърт на кардиомиоцити [4,6,8,9,16].
Активирането на липидната пероксидация в исхемичната зона и натрупването на продукти от разграждане на свободните радикали (MDA, DC) стимулира съсирването на кръвта, повишава нейния вискозитет, повишава агрегацията и адхезията на тромбоцитите. Активирането на тромбоцитите става чрез циклооксигеназния път, окислението на арахидоновата киселина от фосфолипидите на тромбоцитната мембрана [4,6,9,14]. В процеса на активиране на тромбоцитите в кръвта се освобождават биологично активни вещества (тромбоксан, левкотриени, тромбоцитен активиращ фактор), които участват в локална възпалителна реакция. В допълнение, значението на тромбоцитите в патогенезата на миокардното реперфузионно увреждане се дължи на способността им да запушват капилярите в зоната на исхемия/реперфузия, което е в основата на феномена „no-reflow” [13,14]. Тромбоцитите се активират и по-нататък се задейства каскадна реакция на агрегация, взаимодействие на тромбоцити, плазмени протеини и ендотелни клетки, което води до образуване на тромб. Този процес се изостря от високата активност на вазоконстрикторните вещества.(тромбоксан, тромбин), които се освобождават активно при тромбоцитната агрегация [14].
Стандартната лекарствена терапия, насочена главно към намаляване на нуждата от миокарден кислород или увеличаване на доставката му поради медикаментозна вазодилатация, няма защитен ефект върху миокарда по време на активна реперфузионна терапия. Има всички основания да се смята, че употребата на лекарства с кардиопротективен антиоксидантен ефект може да бъде най-важната връзка в патогенетичната терапия при пациенти с остър коронарен синдром, които са били подложени на реперфузионна терапия [1,5,7,16].
Целта на тази работа е да се проучи ефектът на Corvitin върху агрегатното състояние на кръвта и липидната пероксидация при пациенти с остър коронарен синдром с елевация на ST сегмента, които са претърпели перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика.
Материали и методи на изследването. Проучването включва 50 пациенти с остър коронарен синдром с елевация на ST, приети в рамките на първите 6 часа от началото на заболяването. Средната възраст на пациентите е 56,3±2,4 години, от които 42 (84%) мъже и 8 (16%) жени. Критерии за включване в изследването са: характерна клинична картина на остър коронарен синдром, наличие на персистираща елевация на ST сегмента в поне две съседни отвеждания ≥2 mm. Проучването изключва пациенти с предшестващ инфаркт на миокарда, тежка сърдечна недостатъчност, пълна блокада на левия бедрен блок, тежки съпътстващи заболявания, влияещи върху изхода на заболяването, случаи, при които не е постигнато възстановяване на кръвотока в артерията, свързана с инфаркт, с градация II-III по скалата TIMI и няма тъканна реперфузия според ЕКГ данни. Случайната извадка (по реда на последователното постъпване) формира две групипациенти, които нямат статистически значими разлики в изходните клинико-анамнестични данни и използваната базисна терапия. Основната (I) група се състои от 26 души, които в допълнение към основната терапия веднага след хоспитализацията са инжектирани с кверцетин интравенозно за 30-45 минути по схемата, разработена от Borshchagiv CPP (Украйна): на 1-вия ден - интравенозно в доза от 0,5 g в 50 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид за 35-40 минути преди коронарна ангиопластика, след 2 и 12 часа; в продължение на 2-3 дни 2 пъти на ден в доза от 0,5 g с интервал от 12 часа; на 4-5-ия ден - 1 път на ден веднъж в доза от 0,25 g (патент на Украйна № 127111); контролната (II) група се състои от 26 пациенти, които са получили основно лечение. Основното лечение включва хепарин, аспирин, клопидогрел, атенолол, еналаприл, изосорбид динитрат. При показания се използват диуретици, наркотични аналгетици, антиаритмични лекарства. И двете групи бяха сравними по отношение на изходните клинични и анамнестични характеристики (Таблица 1).
Таблица 1. Клинични и анамнестични данни на пациенти със ST+ACS, включени в проучването
Всички пациенти са подложени на първична перкутанна транслуминална ангиопластика. Средното време от началото на симптомите на заболяването до ангиопластиката е 5,2±2,3 часа. Ефективността на тъканната реперфузия се оценява чрез разделителната способност на елевацията на ST сегмента на електрокардиограмата. Използвахме анализа на едно отвеждане с най-висока начална елевация на ST сегмента [12]. Критерият за ефективността на реперфузията при инфаркти на задната стена на лявата камера е намаляване на ST сегмента с ≥70% от първоначалната стойност, при инфаркти на предната локализация - ≥50% [12]. Тези прагови стойности бяха използвани за сравняване на три електрокардиограми,заснети преди началото на PTKA, на 60-та и 180-та минути. Изследването на ЕКГ и ежедневното наблюдение са извършени на устройства Nihon-Kohden-CardioFax (Япония) в 12 общоприети стандартни отвеждания, като се използват допълнителни отвеждания в 3 отвеждания съгласно Nab. При оценка на кръвотока в инфаркт-свързаната артерия (IAA) и ефекта от PTCA е използвана скалата TIMI. PTCA беше извършена по метода на A. Gruentzig веднага след извършване на диагностична коронарография.
Всички пациенти са подложени на изследване на състоянието на LPO/AOS и тромбоцитната агрегация - при приемане, 6 часа след реперфузия, на 3-ия и 10-ия ден от наблюдението. Интензивността на процеса LPO се оценява по нивото на продуктите - малондиалдехид (MDA) в мембраната на еритроцитите по метода, модифициран от L.I. Андреев в теста с тиобарбитурова киселина [3]. Състоянието на AOS се оценява по активността на компонентите на първичната защита - ензимите супероксид дисмутаза (SOD) и каталаза (CT) по метода на Dibinina E.E. на спектрофотометър СФ-46 (България) [2].
Тромбоцитната агрегационна способност е изследвана по фотометричния метод на Борн [10] с помощта на тромбоцитен агрегационен анализатор АТ-02 (България). Като индуктор на агрегация се използва разтвор на ADP при прагова концентрация от 1*10 (-6) mol/l, което позволява да се оцени първичната (обратима) агрегация. Беше оценено наличието на спонтанна агрегация - увеличение на пропускането на светлина с повече от 10% преди добавянето на индуктор на агрегация към кюветата, период на латентност - времето в секунди от момента на въвеждане на индуктора на агрегация до началото на увеличаване на пропускането на светлина, скоростта на агрегация на 30-та секунда от 1-вата вълна (% / min) - промяната в пропускането на плазмена светлина в рамките на 30 секунди след добавянето на a агрегиращ агент, по отношение на максималното пропускане на светлина без тромбоцитна плазма, степенкоефициент на агрегация (%) - съотношението на максималния коефициент на пропускане на светлина на плазмата между момента на въвеждане на индуктора на агрегация и момента на прекратяване на промяната в коефициента на пропускане към коефициента на предаване на светлина на плазма без тромбоцити. Изследвахме също тромбоцитната агрегация и LPO/AOS, представители на контролната група. Контролната група се състои от 20 здрави доброволци (ЗД), 17 (85%) мъже и 3 (15%) жени без признаци на сърдечно-съдова патология на възраст 53,4±4,68 години, сравними по пол, възраст и тегло с изследваната група. За статистически анализ на резултатите от изследването е използван Microsoft Office Excel 2003. Данните са представени като средна стойност ± стандартна грешка (M ± m). T-тестът на Стюдънт беше използван за сравняване на средните стойности. Разликите се считат за значими при ниво на значимост p 0,05) и намаление на активността на AOS (SOD - 10,2±2,41 и 11,12±2,82 U/mg.er; каталаза - 3,04±2,45 и 3,81±1,72 U/mg.er.). Между групите няма значителни разлики в стойностите на MDA и AOC на изходно ниво, p> 0,05.
Постигането на успешна реперфузия на миокарда беше придружено от повишаване на концентрацията на MDA при всички пациенти от изследваните групи 6 часа след PTCA. При пациенти, лекувани с Corvitin (I група), пиковата концентрация на MDA е значително по-ниска, отколкото в контролната група (II група); 26,41 ± 2,11 срещу 35,5 ± 1,41 nmol/mg протеин, съответно (p 0,05 от изходното ниво, p 0,05), в контролната група MDA остава значително висок в сравнение с нормата, съответно по-висок от група I (с 58%, p 0,05; ** - p 0,05).
Таблица 3. Индекс на ADP-индуцирана тромбоцитна агрегация в проучваните групи 6 часа след PTCA (M ± m)
И така, в основната (I) група пациенти, лекувани с Corvitin, след реперфузия степента на увеличаване на процеситеLPO и Tr агрегацията са по-ниски в сравнение с контролната (II) група, също така активността на AOS в група I след реперфузия прогресивно нараства, а в група II активността на AOS след реперфузия е инхибирана с хиперактивен LPO процес, което показва положителен ефект на Corvitin върху LPO, тромбоцитна хемостаза при пациенти с ACS + ST, които са претърпели първична коронарна ангиопластика.
Изводи. По този начин ранното приложение на Corvitin предотвратява негативните последици от реперфузионната терапия, намалявайки агрегацията на тромбоцитите и LPO процесите при пациенти с остър коронарен синдром с елевация на ST сегмента.
Списък на използваните източници:
1. А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин и В. Ю. Свободнорадикално окисляване и сърдечно-съдова патология: корекция с антиоксиданти / / Лекуващ лекар - 2003. - № 04. стр. 17–22.
2. Дубинина Е.Е., Салникова Л.Ф., Ефимова Л.Ф. Активност и изоензимен спектър на супероксид дисмутаза на еритроцити и човешка плазма // Lab. дело.-1983- №10. стр. 29-33.
3. Андреев. И.Л., Кожемякин Л.А., Кишкун А.А. Модифициране на метода за определяне на МДА в теста с тиобарбитурова киселина// Лаб. случай. 1988.- № 11. стр. 41-43.
4. Колчин Ю.Н. Изследване на ролята на липоксигеназните продукти на метаболизма на арахидоновата киселина в патогенезата на остра исхемия и инфаркт на миокарда: Резюме на дисертацията. дис. … Д-р мед. Науки - К., 1991. - 38 с.
5. Мойбенко А.А., Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Ефективността на водоразтворимата форма на кверцетин (корвитин) при лечението на ACS + ST // Вестник на Академията на медицинските науки на Украйна. - 2003. - Т.9, № 2. - С. 361-370.
6. Пархоменко А.Н., Брил Ж.В. Патофизиологични механизми на исхемично и реперфузионно миокардно увреждане в експериментални изследвания// Укр. кардиол. списание 2000. № 5-6. стр. 95-99.
7.Яковлев А.Н., Шляхто Е.В., Рижкова Д.В. Миокарден метаболизъм при коронарна болест на сърцето: възможности за фармакологична корекция // Cardiovasc. тер. и проф. - 2004. - № 3 (3). част I. -СЪС. 36-48.
8. Wit A.L., Janse M.J. Реперфузионни аритмии и внезапна сърдечна смърт. век на напредък към разбиране на механизмите// Circ. Рез. - 2001. Т. 89. С. 741.
9. Bolli R. Произведени от кислород свободни радикали и миокардно реперфузионно увреждане: преглед // Cardiovasc. Лекарства Ther. — 1991 г. V.5 (Допълнение 2). С. 249-268.
10. Роден G.V.R. Количествени изследвания на агрегацията на кръвните тромбоцити // J. Physiology. - 1962. - Vol.162. – С. 67-68.
11. Braunwald E. Миокардна реперфузия, ограничаване на размера на инфаркта, намаляване на левокамерната дисфункция и подобрена преживяемост // Circulation 1989; 79:441-4.
12. De Lemos, J.A., Braunwald E. Разделителна способност на ST сегмента като инструмент за оценка на ефикасността на реперфузионната терапия// J Am Coll Cardiol. 2001 том. 38, 5, стр. 1283-1294.
13. Eeckhout E., Kern M.J. Феноменът на коронарния нерефлоум: преглед на механизмите и терапиите // European Heart Journal 2001; 22:729-739.
14. Gans H., Braunwald E. Коронарен кръвен поток и миокардна исхемия// Сърдечни заболявания. Учебник по сърдечно-съдова медицина/Изд. от Е. Браунвалд. Филаделфия, Торонто: Lippincott, Williams and Wilkins, 1997. Ch. 36. P.1161-1183.