Фенилкетонурия (страница 1 от 2)
Московска медицинска академия. И. М. Сеченов
Катедра по медицинска генетика
Изпълнил: студент 4 курс
33 група Алиева С.М.
Фенилкетонурияе тежко наследствено заболяване, което се характеризира главно с увреждане на нервната система.
Фенилкетонурия (PKU) е тежко наследствено заболяване, което възниква в резултат на вроден дефект в ензима, който е отговорен в човешкото тяло за нормалния метаболизъм на фенилаланина (една от основните аминокиселини, които изграждат протеина).
При заболяването се нарушават метаболитните процеси, които са особено важни за развиващия се мозък на детето. В кръвта и другите телесни течности фенилаланинът се натрупва в големи количества и се образуват вещества като фенилпирогроздена, фенилмлечна и фенилоцетна киселина, които се екскретират в повишени количества с урината. Последицата от нарушената обмяна на веществата в мозъка е тежка умствена изостаналост. Ако не се предприеме навременно лечение, тогава пациентите остават с тежки увреждания за цял живот.
Фенилаланинът, влизащ в тялото, отива за изграждане на протеинова верига или се превръща в тирозин. Липсата на ензима фенилаланин хидроксидаза в черния дроб предотвратява нормалното превръщане на хранителния фенилаланин в тирозин. Следователно фенилаланинът се използва само в синтеза на протеини, а излишъкът се натрупва в чернодробните клетки и навлиза в кръвния поток, където количеството фенилаланин е токсично за мозъчните клетки. Бъбреците не са в състояние да го реабсорбират, което води до изхвърлянето му с урината. Именно наличието на този фенилкетон в урината дава основание съответното патологично състояние да се нарече фенилкетонурия.
Класическата фенилкетонурия (PKU) е описана от A. Folling., 1934 г.
Заболяването се унаследява автозомнорецесивен и причинен от мутация на ген, разположен в дългото рамо на хромозома 12.
Заболяването се основава на дефицит на ензима фенилаланин-4-хидроксилаза, който превръща фенилаланина в тирозин. В резултат на метаболитния блок се наблюдава значително натрупване на фенилаланин и неговите производни в тъканите и течностите на болния организъм, като фенилпирогроздена, фениллактова, фенилоцетна киселини, фенилетиламин, фенилацетилглутамин и др.
- Нарушения в метаболизма на протеини, липо- и гликопротеини;
- Нарушения в транспорта на аминокиселините;
- Нарушение на хормоналния метаболизъм;
- Нарушаване на обмяната на моноаминови невротрансмитери (катехоламини и серотонин);
- Нарушение на чернодробната функция - диспротеинемия, генерализирана хипераминоацидемия, повишена DPA, метаболитна ацидоза, нарушена окислителна и протеин-синтезираща функция на клетъчните органели.
Честотата на класическата PKU сред новородените, по данни от масов скрининг, варира средно от 1:5000 до 1:10000 в различните региони на България.
Атипичната PKU е описана за първи път от I. Smith, 1974 г. Заболяването е свързано с дефицит на дихидроптеридин редуктаза.
Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Генният дефект е локализиран в късото рамо на хромозома 4, регион 4p 15.3.
В резултат на дефицит на дихидроптеридин редуктаза, възстановяването на активната форма на тетрахидробиоптерин, който участва като кофактор в хидроксилирането на фенилаланин, тирозин и триптофан, е нарушено.
Честотата на заболяването е 1:100 000 новородени.
Ранното лечение допринася за нормализиране на фенилаланин в кръвта, но не предотвратява появата на клинични симптоми, които се развиват в началото на втората половина от живота. Фенилкетонурия 2 се наричаустойчива на диета PKU.
Този вариант на заболяването е описан от S. Kaufman през 1978 г. Заболяването се наследява по автозомно-рецесивен начин и е свързано с дефицит на 6-пирувоилтетрахидроптерин синтетаза, която участва в процеса на синтеза на тетрахидробиоптерин. Получените нарушения са подобни на тези, наблюдавани при PKU 2.
Честотата на заболяването е 1:30 000 новородени. Фенилкетонурия 3 също е устойчива на диета.
Тези форми на PKU са свързани с нарушени алтернативни пътища на метаболизма на фенилаланин. Образуват се метилмандална и парахидроцифенилоцетна ацидурия.
Заболяването се развива в потомството на жени с PKU, които не получават диета в зряла възраст. Патогенезата е слабо разбрана, предполага се, че е подобна на патогенезата на други форми на PKU. Тежестта на увреждането на плода корелира с плазмените нива на фенилаланин на майката. Тъй като ембрионът е особено чувствителен към тератогенни ефекти, се препоръчва да се започне диета преди бременността. Използвайте по-малко от 15-20 mg/kg фенилаланин в дневната диета. Важно е да се избягва дефицит на есенциални аминокиселини.
При раждането пациентите с фенилкетонурия не се различават от другите новородени. Началото на PKU обикновено настъпва на възраст между 2 и 6 месеца.
С напредване на заболяването могат да се наблюдават епилептиформени припадъци - продължителни конвулсивни и неконвулсивни видове кимане, поклони, тръпки, краткотрайно затъмнение на съзнанието. Хипертонията на отделните мускулни групи се проявява чрез вид "поза на шивач" (стегнати крака и свити ръце). Могат да се наблюдават хиперкинезии, атаксия, тремор на ръцете и понякога пареза от централен тип. Децата често са руси със светла кожа и сини очи, често имат екземи, дерматити. Установява се склонност към артериална хипотония.
Първите прояви на заболяването са:
- летаргия на детето, липса на интерес към околната среда;
- повишена раздразнителност, тревожност;
- конвулсивни еквиваленти: спонтанен рефлекс на Моро, спонтанен рефлекс на Бабински, сукателни автоматизми, приапизъм при момчета, атетотични движения;
- плесенясала, миша, вълча миризма на урина и пот.
Децата се нуждаят от специално наблюдение и лечение в медико-генетични центрове (кабинети на поликлиники).
Диференциална диагноза се извършва с интракраниална родова травма, вътрематочни инфекции.
PKU може да бъде диагностицирана въз основа на откриването на следните признаци:
o персистираща хиперфенилаланинемия (повече от 240 mmol / l);
o вторичен дефицит на тирозин;
o екскреция на фенилкетони в урината (тест на Felling за екскреция на фенилпирувинова киселина).
o микробиологичен тест на Guthrie;
o метод на флуоресцентни антитела (лабораторен комплекс "Флуороскан", който позволява извършването на 800 проби на час);
o метод на тънкослойна хроматография.
Оптималното време за преглед на новородени - доносени, зрели - 5-6 дни от живота; недоносени, незрели, болни - 10-14 дни от живота.
Нивото на фенилаланин не надвишава 200 mmol / l (1-3 mg%) - нормата;
Нивото на фенилаланин е 200-500 mmol / l (3-10 mg%) - хиперфенилаланинемия. Тази група включва деца с преходна хиперфенилаланинемия поради незрялост на чернодробните ензимни системи и пациенти с PKU. Тази група се наблюдава по следния план: ако нивото на фенилаланин остане под 500 mmol / l в продължение на 6 седмици със седмично изследване, нивата на фенилаланин в кръвта се проследяват до 1 година, първоначално на всеки 3 месеца, а след това на всеки 6 месеца. живот. На нивонад 500 mmol / l се предписва диетична терапия.
Нивото на фенилаланин надвишава 500 mmol / l (повече от 10 mg%), PKU се диагностицира и се предписва диетична терапия от момента на диагностицирането. В момента се разработват и прилагат молекулярно-генетични методи за диагностициране на генен дефект при PKU. Директната диагностика на мутантния ген се извършва с помощта на синтетични олигонуклеотидни проби, този метод е подходящ за пренатална диагностика на PKU и откриване на хетерозиготно носителство. В допълнение към молекулярно-генетичния анализ, откриването на хетерозиготи може да се извърши чрез биохимични тестове след натоварване с фенилаланин в доза от 25 mg/kg.
Устойчивите на диета форми на PKU се диагностицират с помощта на: