Флуорохинолони стъпка по стъпка - Антибактериални и химиотерапевтични средства - Медицински
Поради високата си активност срещу широк спектър от грам-отрицателни и някои грам-положителни патогени, флуорохинолоните са едни от най-разпространените и използвани в различни раздели на клиничната група антимикробни лекарства, по отношение на броя на които отстъпват само на групата на бета-лактамните антибиотици.
Флуорохинолоните водят "родословие" от синтетичните нефлуорирани хинолони, първият представител на които - налидиксовата киселина - е роден през 1962 г. Тесният спектър на антимикробно действие, съчетан с желанието за по-добри фармакокинетични свойства, ограничава употребата им до предимно инфекции на пикочните пътища, където обаче те се използват от около четвърт век.
Изглеждаше, че няма бъдеще за хинолоните. Но модификацията на молекулата на хинолин (нафтиридин) чрез въвеждане на флуорен атом в нея не само даде на последния уникални антимикробни свойства, но и отвори ерата на флуорохинолоните. Първите флуорохинолони започват да се използват в клиничната практика в началото на 80-те години. Като цяло им отне четвърт век, за да заемат едно от водещите места в химиотерапията на инфекции от различен произход и локализация.
Флуорохинолоните се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт (GIT), като достигат максимална концентрация в околната среда на организма през първите 3 часа и циркулират в тях в терапевтични концентрации за 5-10 часа. Храненето забавя усвояването, но не влияе на неговата пълнота. Бионаличността на флуорохинолоните при перорален прием достига 80-100%. Единственото изключение е норфлоксацин с бионаличност 35-45%. Постигнатите концентрации в тъканите са сравними със серумните нива или дори ги надвишават. Флуорохинолоните лесно проникват в кръвта и тъканните левкоцити, което е важно при лечениетоинфекции с вътреклетъчна локализация на микроби.
По време на биотрансформацията се образуват неактивни (повечето) и активни метаболити. Степента на биотрансформация на различните флуорохинолони не е еднаква. Елиминирането им се осъществява както през бъбреците, така и по екстраренален път (метаболизъм, екскреция с жлъчка и др.).
Механизми на антимикробно действие и резистентност
Механизмът на действие на флуорохинолоните се основава на инхибиране на ДНК гираза или топоизомераза IV на микроби, което обяснява липсата на кръстосана резистентност с други класове антимикробни лекарства. Резистентността към флуорохинолоните се развива относително бавно. Свързва се с мутации в гените, кодиращи ДНК гираза или топоизомераза IV, както и с нарушение на техния транспорт през поринови канали във външната клетъчна мембрана на микроба или екскреция от него чрез активиране на изтласкващи протеини.
Една от често срещаните класификации
Съществуват редица класификации, по-голямата част от които включват хинолони. Една от най-разпространените класификации е предложена от Quintilliani R. et al. (1999). Класификацията разграничава 4 поколения хинолони: I - (нефлуорирани) хинолони и II, III, IV - три поколения флуорирани хинолони (флуорохинолони), сред които поколение II - "грам-отрицателни", III - "респираторни" и IV - "респираторни" + "антианаеробни" флуорохинолони.
Лесно е да се види, че класификацията отразява, от една страна, поколението и, от друга страна, разширяването на спектъра на антимикробно действие на флуорохинолоните с акцент върху предишни поколения микроби, които са по-малко чувствителни или не се повлияват от флуорохинолони.
Антимикробен спектър
Спектърът на антимикробната активност на флуорохинолоните обхваща аеробни и анаеробни бактерии, микобактерии,хламидия, микоплазма, рикетсия, борелия и някои протозои.
Флуорохинолоните имат естествена активност срещу грам-отрицателни бактерии от семейство Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Prov >
Флуорохинолоните III поколение в сравнение с II поколение имат по-висока активност срещу пневмококи (включително устойчиви на пеницилин) и атипични патогени (хламидия, микоплазма).
Флуорохинолоните от IV поколение превъзхождат предишните поколения антипневмококова активност и действие срещу атипични патогени, като също така показват висока активност срещу неспорообразуващи анаероби, поради което се използват и при интраабдоминални и тазови инфекции, дори като монотерапия.
Трудно е да се назове клиника
Важно предимство на флуорохинолоните е високата ефективност на монотерапията при инфекции, причинени от широк спектър аеробни грам-отрицателни бактерии и патогени с вътреклетъчна локализация. При микобактериоза обаче те трябва да се използват само в схеми на комбинирана терапия. Същото важи и за аеробно-анаеробни и стрептококови (от стрептококи от различни групи) инфекции. Трябва да се помни, че флуорохинолоните не са показани при ентерококови инфекции, протозойни заболявания, гъбични инфекции, вирусни инфекции, сифилис и някои други състояния.
Флуорохинолоните от второ поколение, поради ниската им естествена активност срещу грам-положителни микроби, предимно Streptococcus pneumoniae, не се препоръчват за лечение на респираторни инфекции, придобити в обществото. Напротив, флуорохинолоните от III и IV поколения, в допълнение към високата антимикробна активност, се характеризират със свободно проникване в неклетъчни и клетъчни структури на дихателните пътища, поради което техните концентрации тукса по-високи, отколкото в кръвния серум, което позволява да се препоръчат за лечение на респираторни инфекции. В тази връзка те са намерили широко приложение при лечение на пневмония, придобита в обществото, обостряне на хронична обструктивна белодробна болест и остър синузит. Те се считат за едно от най-надеждните средства за лечение на пациенти с тежка извънболнична пневмония, включително тези, приети в интензивни отделения и интензивни отделения. Същевременно са ефективни и при лечение на инфекции на горните дихателни пътища, пикочните пътища, храносмилателния тракт, меките тъкани, костите и ставите, кожата и др.
Голямото търсене на флуорохинолони от III и особено IV поколение в съвременните клиники се дължи, от една страна, на повишаване на антибиотичната резистентност на най-често срещаните патогени на микробни заболявания и увеличаване на дела на атипичните патогени, от друга страна, на ограничен брой антимикробни лекарства с високи фармакокинетични характеристики. И също така, което е важно, липсата на високоефективни и безопасни антимикробни лекарства, предписани като монотерапия.
В съответствие с настоящите препоръки е естествено пациентът бързо да премине от интравенозно приложение на антимикробни средства към перорално. Оптимални тук са именно флуорохинолоните от III и IV поколения, които при всички други необходими условия са с доказана ефикасност.
Флуорохинолоните обикновено се понасят добре както при перорално, така и при интравенозно приложение. Страничните ефекти са редки, но ако се появят, най-често са от страна на храносмилателния тракт и централната нервна система. В първия случай това са гадене, повръщане, диария, киселини, коремна болка, нарушения на вкуса, запек, диспепсия, глосит, стоматит, кандидоза, някоидруго. Във втория - замаяност, главоболие, нарушение на съня, парестезия, тремор, конвулсии, увреждане на слуха, нервност, опитни сънища.
Когато се използват флуорохинолони, особено за III, IV поколения, също се препоръчва да се контролира дължината на Q-T интервала и да не се предписват на пациенти с неговото удължаване, както и при лечението на антиаритмични лекарства, които го удължават. Възможни са алергични реакции под формата на сърбеж, обрив, ангиоедем, фоточувствителност.
Някои пациенти могат да имат втрисане, треска, болка в гърба и гърдите, периферен оток, диспнея, фарингит, изпотяване, дизурия, хематурия, вагинална кандидоза.
Има съобщения за отделни случаи на разкъсване на сухожилията на скелетните мускули (главно при пациенти в напреднала възраст и такива, приемащи стероидни лекарства).
При пациенти с нарушен въглехидратен метаболизъм, предимно със захарен диабет, с бъбречна недостатъчност, както и при хора в напреднала възраст, се препоръчва използването на антимикробни средства от други групи вместо флуорохинолони от IV поколение.
Флуорохинолоните се използват широко в клиниката и при умело боравене са ефективна подкрепа на лекаря.