Имунологични аспекти на перинаталната патология при недоносени бебета

UDC 616-053.32/.34-091:612.017.11 Като ръкопис

Каракушикова Айгул Садвакасовна

Имунологични аспекти на перинаталната патологияпри недоносени бебета

14.00.36 – алергология и имунология

Резюме

дисертации за научна степен

доктори на медицинските науки

Работата е извършена в Републиканското държавно предприятие Казахски национален медицински университет на името на S.D. Асфендияров Министерство на здравеопазването на Република Казахстан

Научен секретар на Обединеното

Доктор на медицинските науки Аспетов Д.Р.

Въведение

Недоносените новородени представляват високорискова група за развитие на соматична, неврологична, интелектуална и сензорна недостатъчност в постнаталния период [A.B. Пръст, 2010; Е.Н. Бомбардирова, 2009; Л.Н. Софронова, 2006]. И така, в структурата на заболеваемостта в ранна детска възраст, перинаталните лезии на нервната система при недоносени бебета варират от 60% до 72%, дихателните органи - 20-24%, вътрематочната инфекция - 27,3%, вътрематочното забавяне на растежа 18 - 24% [T.A. Заманская, 2009; В И. Морозов, 2005; И.Б. Манухин, 2001].

Интересът на имунолозите към прилагането на перинатална патология при недоносени деца се обяснява с факта, че в 50% от случаите те имат пренатална, в 36% интра- и неонатална етиология, която е свързана с морфофункционалната незрялост на имунната система и намаляването на компенсаторно-адаптивните възможности на тялото на недоносено новородено [N.E. Громада, 2009;М.Х. Кутбутдинова, 2008; O.D. Иванов, 2007; ЯЖТЕ. Василиева, 2005; О.А. Ларина, 2005; А.А. Воробьева, 2002; М.В. Дегтярева, 2000].

Според Н.Н. Volodina (2004), състоянието на имунната система определя оцеляването на новородено дете, хода на неонаталния период от живота, ефективността на терапевтичните и рехабилитационните мерки, както и степента на увреждане, тъй като тя е една от най-чувствителните към всякакви патогенни фактори и регулира функционирането на системите за хомеостаза по време на развитието на патологични процеси.

Съвременните изисквания за оценка на процесите на адаптация на новородено дете предвиждат интегриран подход, който позволява да се характеризира съвкупността от данни, които определят онтогенезата като единен процес на индивидуалното развитие на детето, като се вземат предвид хетерохронността, неравномерността и системния характер на различни функционални единици [L. Джън, 2009; Н. Робъртън, 2008; W.A. Банки, 2005; Ф. Ян, 2004; А. Фанафов, 2002]. В същото време повечето изследвания в тази област на неонатологията се основават на изследването на отделните връзки на имунитета [R. Blomgran, 2007; М. Ериксон, 2007; О.П. Ковтун, 2006; Г.С. Golosnaya, 2005], което не позволява точна оценка на сложната връзка на имунните процеси и не дава единна представа за много аспекти на имунологичния отговор на недоносените деца.

Значението на цялостното изследване на адаптивните възможности за навременно откриване на дисбаланси и връзката на имунните механизми в патологичния процес при недоносени деца ще ни позволи да оценим качествено и количествено нивото на значимост на отделните позиции и да определим нови подходи към диагностиката на перинаталната патология [T.C. Дарвил, 2009; Л.И. Королев, 2007]. В същото време, сериозен проблем в изследването на имуннатанарушения е липсата на ясна представа за възрастовата "условна" норма на показателите за имунологична реактивност на недоносени бебета, присъщи на различни гестационни периоди. В много произведения недоносените новородени, родени на 28-37 гестационна седмица, като правило се обединяват в една възрастова група и тълкуването на формирането на имунните механизми при тези деца е много приблизително и често противоречиво [E.V. Левитина, 2002; С. Алън, 2002; Н.Н. Володин, 2001]. В допълнение, трудовете на [M.G. хава, 2004; M. Rodriguez, 2001], относно изследването на имунореактивността на много недоносени деца с перинатална патология, родени преди 28-та гестационна седмица, са фрагментарни и информацията, представена в тях, често не е много информативна.

Проблемен въпрос е и лабилността на имунологичните параметри, които зависят не само от гестационната възраст, вида на патологията, преморбидния фон, но и от генетичните фактори. Известно е, че много заболявания се характеризират със сложен механизъм на формиране на фенотип, който се основава на взаимодействието на генетични фактори с фактори на околната среда. Въз основа на съвременните представи за механизмите на развитие на перинаталната патология, един от най-прогресивните подходи е определянето на генетични маркери за развитие на патология при плода и новороденото за ранна диагностика и прогнозиране на хода на заболяването в неонаталния период. Трябва да се отбележи, че в наличната литература липсват данни за изследване и търсене на полиморфни маркери в кандидат-гени с последваща оценка на индивидуалния генетичен риск от перинатална патология при недоносени деца.

В допълнение, въпросите за динамиката на възстановяване на функционалнитеактивността на имунната система при недоносени бебета с перинатална патология и възможността за прогнозиране на резултатите от патологията в постнеонаталния период от живота на детето [I.P. Лукашевич, 2008; Е.Н. Ахмадеева, 2005; Y. Murata et al, 2005; К. Балани, 2004; В.П. Чехонин, 2004].

По този начин необходимостта от изучаване и решаване на горните проблеми гарантира актуалността на тази тема, приоритета на нейните цели и задачи.

Цел: да се определи ролята на имунната дисфункция в патогенезата на перинаталната патология при недоносени бебета с различни гестационни възрасти въз основа на изследването на моделите на развитие на имуноцитокиновата регулация и нейните нарушения, за да се подобри диагнозата и прогнозата на хода на постнеонаталния период от живота, както и да се обосноват подходящи препоръки за подобряване на превантивните и терапевтичните мерки.

В процеса на реализиране на тази цел бяха решени следните конкретни задачизадачи:

  1. Изследване на онтогенетичните особености на имунната хомеостаза при недоносени деца с различна гестационна възраст.
  2. Да се ​​даде цялостна клинична и имунологична характеристика на състоянието на недоносени бебета с различни видове перинатална патология: перинатална енцефалопатия, респираторни нарушения и вътрематочно забавяне на растежа.
  3. Да се ​​​​оцени диагностичната и прогностична информативност на параметрите на имунно-цитокиновия статус на недоносени деца с перинатална патология, като се вземе предвид гестационната възраст.
  4. Да се ​​разкрият характеристиките на имунологичната реактивност при недоносени деца с хронична вътрематочна цитомегаловирусна инфекция.
  5. Да се ​​определи връзката на полиморфизма на алелни варианти на цитокиновите гени и техните рецептори при недоносени деца с вътрематочен цитомегаловирусинфекция.
  6. Да се ​​обосноват имунологичните показатели за прогнозиране на хода на постнаталния период от живота при недоносени деца с перинатална патология.

Научна новост

За първи път, въз основа на цялостен анализ на голям набор от имунологични данни, се характеризират особеностите на имунния статус на "условно" здрави недоносени бебета 22-27, 28-33 и 34-36 гестационна седмица.

За първи път е установено, че нивата на производство на имунни медиатори IL-1, IFN-, IL-2 и IL-10 са значими маркери за нарушения на имунологичната регулация при церебрална, респираторна патология и вътрематочно забавяне на растежа при недоносени бебета и могат да се използват за диагностициране и прогнозиране на хода на заболявания в постнаталния период (иновативни патенти на Република Казахстан за изобретение № 0404. 1; № 0405.1; № 0496.1).

В резултат на изследването е установено, че имунологичните нарушения в перинаталната патология имат диференциални различия в зависимост от гестационната възраст на недоносеното бебе и се проявяват като: субкомпенсирано нарушение на имунния статус, установено в 34-36 гестационна седмица; нарушено компенсирано състояние, характерно за 28-33 гестационна седмица; декомпенсирано нарушение на имунния статус, определено в периода от 22-27 гестационна седмица.

За първи път са установени варианти на имунни промени в хроничния ход на вътрематочна цитомегаловирусна инфекция, които са критерии за разграничаване на хипо- и хиперреактивен тип имунен отговор при недоносени бебета.

За първи път разпределението на полиморфизмите на алелни варианти на гените IL-1Ra (rs4251961), IL-2Ra (rs12722489) и IL-10 (rs1800896) при "условно" здрави недоносени бебета и недоносени бебета с вътрематочнаинфекция. Установено е, че хомозиготният вариант на A/A генотипа на полиморфния локус rs1800896 на гена IL-10 е свързан с ниско ниво на продукция на IL-10. Хомозиготите за алелите A на rs12722489 на гена IL2Ra показват риск от развитие на хиперрецепция на IL-2Ra в сравнение с хомо- и хетерозиготите за алелите G. Доказано е, че генетично детерминираната дисрегулация на производството на IL-10 и приемането на IL-2Ra при недоносени деца с хроничен ход на вътрематочна цитомегаловирусна инфекция води до многопосочна всички промени под формата на намаляване или повишаване на имунната реактивност.

Въз основа на проследяването на параметрите на имуноцитокиновия профил по време на последващото наблюдение на недоносени деца с перинатална патология в постнаталния период е предложен алгоритъм за диспансерно наблюдение.

Практическа стойност

Предложени са комплексни диагностични и прогностични клинико-имунологични критерии за оценка на здравословното състояние на недоносени деца от различна гестационна възраст.

Обосновава се необходимостта от интегриран подход за оценка на имунния статус на недоносени деца, което позволява адекватно да се оцени естеството, дълбочината и динамиката на патологичния процес. Установените промени в концентрацията на свободни цитокини в кръвния серум позволяват да се оцени тежестта и характера на патологията при недоносени деца и да се разглеждат като диагностични и прогностични маркери на патологичния процес.

Изяснени са патогенетичните механизми на формирането на такива видове перинатална патология като вътрематочно забавяне на растежа, церебрална и респираторна патология, разработен е и се използва алгоритъм за диагностициране на перинатална патология в практиката на извънболничната помощ (иновативен патент за изобретението на Република Казахстан № 0846.1).

Идентифицирането на асоциацията на полиморфни локуси rs1800896 на гена IL-10 и rs12722489 на гена IL2Ra отваря нови перспективи за прогнозиране на хода на хроничната вътрематочна цитомегаловирусна инфекция при недоносени бебета.

Материалите от изследването дават основа за провеждане на ранна, цялостна и по-обективна диагностика на патологичните състояния при недоносени деца с прогностична оценка на патологичния изход.Практическа значимост за неонатолози, педиатри, невролози, здравни организатори са:

- разработен метод за диагностициране на церебрална исхемия въз основа на цитокинов статус при недоносени новородени, позволяващ на невролозите да определят тактиката на управление, да прогнозират неврологични и соматични резултати от заболяването и степента на възстановяване на загубената функционална активност на централната нервна система (иновативен патент за изобретението на Република Казахстан № 0404.1);

- идентифицираните особености на имуно-цитокиновия профил при недоносени новородени с вътрематочна пневмония позволяват на педиатрите да разработят индивидуални схеми за наблюдение и профилактика на заболяванията в посочения контингент деца (иновативен патент за изобретението на Република Казахстан № 0405.1);

- предложеният метод за оценка на неонаталната адаптация на недоносени бебета, родени с вътрематочно забавяне на растежа, ще позволи на педиатрите да коригират терапията (иновативен патент на Република Казахстан № 0496.1).

Основни положения, представени за защита