Имуносупресивна терапия при трансплантация, Компетентно за здравето в iLive
Имуносупресорите потискат отхвърлянето на трансплантанта и първичния отговор на самата трансплантация. Въпреки това, те потискат всички видове имунен отговор и играят роля в развитието на множество усложнения след трансплантация, включително смърт от тежки инфекции. Освен когато се използват HLA-идентични присадки, имуносупресорите се използват дълго време след трансплантацията, но първоначалните високи дози могат да бъдат намалени за няколко седмици след процедурата, а след това могат да се прилагат ниски дози толкова дълго, колкото желаете, ако няма заплаха от отхвърляне на присадката.
Глюкокортикоиди
Високи дози обикновено се дават по време на трансплантацията, след което дозата постепенно се намалява до поддържаща, която се приема за неопределено време. Няколко месеца след трансплантацията можете да преминете към режим на приемане на глюкокортикоиди през ден; този режим помага за предотвратяване на нарушения в растежа при деца. Ако има заплаха от отхвърляне, на пациента отново се предписват високи дози.
Инхибитори на калциневрин
Тези лекарства (циклоспорин, такролимус) блокират процеса на транскрипция в Т-лимфоцитите, отговорни за производството на цитокини, което води до селективно потискане на пролиферацията и активирането на Т-лимфоцитите.
Циклоспоринът се използва най-често при сърдечни и белодробни трансплантации. Може да се прилага самостоятелно, но обикновено се използва в комбинация с други лекарства (азатиоприн, преднизолон), което позволява да се прилага в по-ниски, по-малко токсични дози. Първоначалната доза се намалява до поддържаща малко след трансплантацията. Това лекарство се метаболизира от ензим на системата цитохром P-450 3A и кръвните му нива се влияят от много другилекарства. Нефротоксичността е най-сериозният страничен ефект; циклоспорин причинява вазоконстрикция на аферентните (прегломерулни) артериоли, което води до увреждане на гломерулния апарат, некоригирана гломерулна хипоперфузия и всъщност хронична бъбречна недостатъчност. Установено е, че пациенти, получаващи високи дози циклоспорин или комбинации от циклоспорин с други имуносупресори, които действат върху Т-лимфоцитите, имат В-клетъчни лимфоми и поликлонални В-клетъчни лимфопролиферативни разстройства, вероятно свързани с вируса на Epstein-Barr. Други нежелани реакции включват хепатотоксичност, рефрактерна хипертония, повишена честота на други тумори и по-малко сериозни странични ефекти (гипертрофия на венците, хирзутизъм). Серумните нива на циклоспорин не корелират с ефикасността или токсичността.
Инхибитори на пуриновия метаболизъм
Тази група лекарства включва азатиоприн и микофенолат мофетил. Лечението с азатиоприн, антиметаболит, обикновено започва по време на трансплантацията. Повечето пациенти го понасят добре за произволно дълго време. Най-сериозните нежелани реакции са потискане на червения костен мозък и по-рядко хепатит. Азатиопринът често се използва в комбинация с ниска доза циклоспорин.
Микофенолат мофетил (MMF), прекурсор, метаболизиран до микофенолова киселина, обратимо инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата, ензим от пътя на гуаниновите нуклеотиди, което е вещество, което ограничава скоростта на лимфоцитната пролиферация. MMF се дава в комбинация с циклоспорин и глюкокортикоиди за бъбречна, сърдечна и чернодробна трансплантация. Най-честите нежелани реакции са левкопения, гадене, повръщане и диария.
Рапамицини
Тези лекарства (сиролимус, еверолимус) блокират ключова регулаторна киназа в лимфоцитите, което води до спиране на клетъчния цикъл и потискане на отговора на лимфоцитите към цитокинова стимулация.
Sirolimusus обикновено се дава на пациенти заедно с циклоспорин и глюкокортикоиди и е най-полезен при пациенти с бъбречна недостатъчност. Страничните ефекти включват хиперлипидемия, нарушено зарастване на рани, потискане на червения костен мозък с левкопения, тромбоцитопения и анемия.
Everolimus обикновено се предписва за предотвратяване на отхвърляне на сърдечен трансплантат; страничните ефекти на това лекарство са същите като тези на сиролимусус.
Имуносупресивни имуноглобулини
Тази група лекарства включва антилимфоцитен глобулин (ALG, ALG-антилимфоцитен глобулин) и антитимоцитен глобулин (ATG, ATG - антитимоцитен глобулин), които са фракция от животински антисерум, получен чрез имунизация съответно с човешки лимфоцити или тимоцити. ALG и ATG потискат клетъчния имунен отговор, въпреки че хуморалният имунен отговор продължава. Тези лекарства се използват с други имуносупресори, което позволява тези лекарства да се използват в по-ниски, по-малко токсични дози. Използването на ALG и ATG позволява контрол на острото отхвърляне, повишавайки степента на преживяемост на присадката; тяхното използване по време на трансплантация може да намали процента на отхвърляне и да позволи по-късно приложение на циклоспорин, което намалява токсичните ефекти върху тялото. Използването на високо пречистени серумни фракции значително намалява честотата на страничните ефекти (като анафилаксия, серумна болест, гломерулонефрит, индуциран от комплекс антиген-антитяло).
Моноклонални антитела (mAb, mAds)
МАТсрещу Т-лимфоцитите осигуряват по-висока концентрация на анти-Т-лимфоцитни антитела и по-малко количество други серумни протеини в сравнение с ALG и ATG. Понастоящем в клиничната практика се използват само миши mAbs, OCTZ. OCTZ инхибира свързването на Т-клетъчния рецептор (TCR) с антигена, което води до имуносупресия. OKTZ се използва главно за облекчаване на епизоди на остро отхвърляне; може да се използва и по време на трансплантация, за да се намали или потисне началото на отхвърлянето. Въпреки това, ползата от профилактичното приложение трябва да се претегли спрямо възможните странични ефекти, които включват тежка цитомегаловирусна инфекция и образуване на неутрализиращи антитела; тези ефекти се елиминират, когато OCTH се използва по време на реални епизоди на отхвърляне. По време на първата употреба OCTZ се свързва с комплекса TKP-CD3, активира клетката и предизвиква освобождаването на цитокини, които водят до треска, студени тръпки, миалгия, артралгия, гадене, повръщане и диария. Предварителното назначаване на глюкокортикоиди, антипиретици, антихистамини може да облекчи състоянието. Реакцията на първата инжекция по-рядко включва болка в гърдите, задух и хрипове, вероятно поради активиране на системата на комплемента. Повтарящата се употреба води до увеличаване на честотата на В-клетъчните лимфопролиферативни заболявания, предизвикани от вируса на Epstein-Barr. По-рядко се срещат менингит и хемолитичен уремичен синдром.
IL-2 рецепторни mAbs инхибират Т клетъчната пролиферация чрез блокиране на ефекта на IL-2, който се секретира от активирани Т лимфоцити. Базиликсимаб и дакризумаб, две хуманизирани анти-Т антитела, все повече се използват за лечение на остро отхвърлянетрансплантация на бъбреци, черен дроб, черва; те се използват и като допълнение към имуносупресивната терапия по време на трансплантация. Съобщава се за анафилаксия сред страничните ефекти и отделни проучвания предполагат, че даклизумаб, който се използва с циклоспорин, MMF и глюкокортикоиди, може да повиши смъртността. Освен това проучванията с антитела срещу IL-2 рецептора са ограничени и не може да се изключи повишен риск от лимфопролиферативни заболявания.
Облъчване на присадката, локално тъканно място на реципиента или и двете могат да се използват за лечение на случаи на отхвърляне на бъбречен трансплантат, когато други лечения (глюкокортикоиди, ATH) са неуспешни. Пълното облъчване на лимфната система е в процес на експериментално разработване, но изглежда, че безопасно потиска клетъчния имунитет главно чрез стимулиране на супресорните Т лимфоцити и по-късно, вероятно чрез клонално елиминиране на специфични антиген-реактивни клетки.
Терапия на бъдещето
Понастоящем се разработват методи и лекарства, които индуцират антиген-специфична толерантност към присадката, без да потискат други видове имунен отговор. Две стратегии са обещаващи: блокада на ко-стимулаторния път на Т-клетките с помощта на цитотоксичния Т-лимфоцит-свързан антиген 4(CT1_A-4)-1d61 слят протеин; и индуциране на химеризъм (съвместно съществуване на донорни и реципиентни имунни клетки, в които трансплантираната тъкан се разпознава като собствена) с използване на немиелоаблативно лечение преди трансплантация (напр. циклофосфамид, облъчване на тимуса, ATH, циклоспорин) за индуциране на краткосрочно изчерпване на Т-клетъчния пул, присаждане на донорни HSCs, последвано от толерантност къмв сравнение с трансплантации на твърди органи от същия донор.