Използването на домашен аналог на удължен соматостатин Octreotide-depot™ в дози от 20-40 mg
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: невроендокринни тумори, химиотерапия, имунотерапия, онкология
Естествените соматостатинови аналози (октреотид, ланреотид, пасиреотид) заемат специално място в лечението на пациенти с функционално активни НЕТ. Ефектът на соматостатин върху ендокринните клетки се осъществява чрез различни механизми, което води до инхибиране на такива клетъчни функции като секреция, подвижност и пролиферация. Осъществяването на биологичните ефекти на соматостатин става чрез специфични соматостатинови рецептори (SSR) [2]. Бяха идентифицирани общо 5 подтипа КСО (фиг. 1). Биологичните ефекти на аналозите на соматостатин са свързани с техния афинитет към определен тип рецептор. Инхибирането на секрецията е свързано с SSTR2. Всички използвани в момента синтетични аналози на соматостатин имат афинитет към този тип рецептори. Соматостатинови рецептори присъстват както в първичните тумори, така и в техните метастази [3].
Соматостатинът в човешкото тяло съществува в две форми (SRIF - somatotropin release-inhibiting factor - фактор, който инхибира освобождаването на соматотропин): SRIF-14, състоящ се от 14 аминокиселини (фиг. 2) и SRIF-28, състоящ се от 28 аминокиселини. Естественият соматостатин има кратък полуживот от 3 минути, така че не може да се използва за лечение на невроендокринни тумори. За тези цели се използва аналог на соматостатин, октреотид, чийто полуживот е 2 часа (фиг. 3). Октреотид е синтетичен аналог на соматостатин със сходни фармакологични ефекти, но много по-продължително действие. Октреотид инхибира секрецията на растежен хормон (соматотропин), инсулин,глюкагон, гастрин, серотонин, както патологично повишени, така и причинени от приема на храна; също така потиска секрецията на инсулин и глюкагон, стимулирани от аргинин. Октреотид инхибира секрецията на тиротропин, причинена от тиреолиберин.
Прилага се в доза от 100 mcg 3 пъти дневно дневно. Възможно е да се предписват до 1200 mcg на ден, като се използва интравенозен начин на приложение. Вече е създадена депо форма на октреотид. Освен удобство (тъй като се прилага веднъж месечно), той има предимства пред краткотрайния октреотид, като поддържа постоянна концентрация на лекарството в организма, което повишава симптоматичния и противотуморния ефект.
Октреотидът има симптоматичен ефект, като понижава секрецията на хормони и пептиди. Антипролиферативният ефект на аналозите на соматостатин върху добре диференцирани метастатични NETs остава въпрос на дебат. Таблица 1 представя обобщение на литературните данни, показващи ефекта на лекарството в NET при стандартни и високи дози. Стабилизирането на тумора е отбелязано в 36-70% от случаите. Регресията на тумора се наблюдава само в 3-5% от случаите при използване на високи дози от лекарството.
През 2009 г. е проведено плацебо-контролирано, двойно-сляпо, фаза III B проучване (PROMID) при пациенти с добре диференцирани NET от производни на средното черво (тънко черво, апендикс, цекум и възходящо дебело черво). Тествана е хипотезата, че октреотид има антипролиферативен ефект, удължава времето до туморна прогресия и продължителността на живота. Нелекуваните преди това пациенти са рандомизирани на плацебо и LAR октреотид 30 mg IM; инжекциите се повтарят всеки месец до прогресия на тумора или смърттърпелив. Времето до прогресиране е основната мярка за ефикасност, като преживяемостта и антитуморният отговор са вторични мерки. Проучването включва 85 пациенти: 42 в групата на октреотид и 43 в групата на плацебо.
Средното време до прогресия в групите на LAR октреотид и плацебо е съответно 14,3 и 6 месеца (коефициент на риск (RR) 0,34; 95% доверителен интервал (CI) 0,20–0,59; p = 0,000072). След 6 месеца лечение се наблюдава стабилизиране на заболяването при 66,7% от пациентите в групата на октреотид LAR и при 37,2% в групата на плацебо. Функционално активните и неактивните тумори отговарят на терапията по подобен начин. Най-благоприятните резултати от лечението са отбелязани при ниска степен на чернодробни метастази, както и след отстраняване на първичния тумор. Авторите заключават, че октреотид значително увеличава времето до прогресия в сравнение с плацебо при пациенти с функционално активни и неактивни метастатични НЕТ на средното черво [9].
Характеристики на пациентите и методи на изследване
Нашето проучване изследва Octreotide-depot™, местно произведен синтетичен дългодействащ аналог на соматостатин (произведен от Pharm-Synthesis), регистриран в България през 2006 г. Проучването включва пациенти с морфологично потвърдена диагноза невроендокринен тумор, главно G1 и G2, които са лекувани преди това, които имат прогресия или повишаване на биохимичните маркери и недостатъчен контрол на симптомите на карциноиден синдром . Всички пациенти са с дисеминиран туморен процес.
Общо 47 пациенти са получили Octreotide-depot™. 30 души са употребили наркотикав комбинация с химиотерапия в режим XELOX за облекчаване на симптомите на карциноиден синдром. 17 пациенти са получили биотерапия като самостоятелен вид лечение. Нашата статия анализира ефективността на лекарството при тази група пациенти. Всички пациенти са получавали Octreotide-Depot™ в дози от 20 до 40 mg IM веднъж на всеки 28 дни. Характеристиките на пациентите са представени в таблица 2.
Основният оценен параметър беше средното време до прогресия (TTP), отчитането на времето беше от момента на започване на лечението с Octreotide-depot™. Освен това е оценена средната преживяемост, както и обективният ефект. Допълнителна мярка беше поносимостта на лечението. Ефектът се оценява с помощта на компютърна томография, ултразвук и радиография, както и биохимични маркери и динамиката на клиничните прояви на карциноидния синдром. Обективният ефект е оценен при 17 пациенти. Частичен ефект е наблюдаван при 2 пациенти, лекувани с Octreotide-depot в комбинация с интерферони. При един пациент с тимусна NET и ACTH-ектопичен синдром няма биохимичен и клиничен ефект.
Симптоматичният ефект е отбелязан при почти всички от 30 пациенти, получаващи Octreotide-depot в комбинация с химиотерапия, и е потвърден от биохимичния ефект (намаляване на хормоналните нива) [10]. Няма нежелани странични ефекти, свързани с употребата на лекарството Octreotide-depot™. Грипоподобен синдром, свързан с употребата на интерферон, е наблюдаван при 3 от 11 пациенти (27,3%), които са получавали октреотид-депо в комбинация с интерферон.
Octreotide-depot™ в дози от 20-40 mg позволява контролиране на симптомите на карциноиден туморен синдром при пациенти с дисеминирани форми на невроендокринни тумори, както когато се използва заедно с имунотерапия и химиотерапия, така и примонотерапия и се понася добре. Добавянето на Octreotide-depot™ не повишава токсичността на имунотерапията и химиотерапията.