КАК ДА СЕ ПРЕОДОЛЕЕ НЕСЪВМЕСТИМОСТТА

Обсъждайки въпроса за трансплантацията на пъпки, казахме, че един от основните методи за преодоляване на имунологичната бариера по време на трансплантацията е използването на химически имуносупресори. Но всички тези вещества - а те често трябва да се прилагат в много големи дози в продължение на няколко месеца - не са безвредни: те рязко потискат функцията на имунната система и намаляват устойчивостта на организма към различни инфекциозни агенти.

Разбира се, най-добре би било да се преодолее бариерата на несъвместимостта чрез създаване на специфична нереактивност по отношение само на трансплантационните антигени на донора и поддържане на нормална реактивност към всички други антигени. Този метод обаче все още не е навлязъл в рутинната клинична практика.

Страничните ефекти на имуносупресивната терапия са свързани не само с неспецифични увреждания на имунната система, но и с потискане на функциите на всички останали бързо делящи се тъкани. Следователно възниква въпросът: възможно ли е да се намери начин за потискане на имунологичната реактивност, при който лимфоидните клетки да бъдат увредени, но други клетъчни елементи няма да страдат?

Разработени са няколко метода. Една от тях е, че преди трансплантация се дренира торакалния лимфен канал, който е основният колектор на лимфоцити.

Въпреки това, различни антилимфоцитни препарати, предимно антилимфоцитен серум (ALS) и получен от него антилимфоцитен глобулин (ALG), са получили по-широко разпространение в клиниката. Изследванията, проведени в няколко лаборатории върху животни, потвърдиха тяхната висока ефективност: тези вещества удължиха оцеляването не само на алогенни, но и на ксеногенни трансплантации. По-късно те започнаха да получават човешки ALS и ALG, имунизирайки коне с лимфоидичовешки клетки (кръвни лимфоцити, далак, торакален канал).

Въпреки това, дозирането на ALS и ALG се оказа трудно; Освен това те имаха странични ефекти. Особено често имаше усложнения в резултат на развитието на свръхчувствителност към конски протеин (на пациентите се инжектира конски серум).

Това са основните методи за преодоляване на имунологичната бариера при трансплантации.

Изпробвани са обаче и други методи. И сред тях е отслабването на антигенните свойства на органите и тъканите преди трансплантация.

Един от тези опити завърши с един от най-големите научни скандали на 20-ти век, който беше свързан с работата на ръководителя на клиниката по кожни заболявания в Станфордския университет Уилям Съмърлин.

През 1970 г. Съмърлин съобщава, че благодарение на култивирането в специален разтвор, той успява да промени свойствата на кожната клапа, която той твърдо се вкорени в алогенен реципиент. През 1972 г. той започва работа в Memorial Sloane-Kettering Cancer Center близо до Ню Йорк. Междувременно опитите на други учени, включително Medawar, да потвърдят сензационните резултати на Summerlin бяха неуспешни. Но собствените му експерименти продължават да дават брилянтни резултати: кожата на черните мишки твърдо се вкоренява в белите мишки реципиенти.

Отговорът дойде съвсем неочаквано: служителят на вивариума внезапно откри, че Самърлин боядисва косата на бели мишки с черен флумастер.

Трудно е да се разбере как Самърлин стигна до такава измама. Възможно е при първите експерименти той случайно да е получил положителни резултати - най-вероятно поради техническа грешка. Но той побърза да съобщи на целия свят за сензационното откритие. Съображенията за кариера, липсата на етични стандарти взеха връх. Междувременно измамата в научната работа е не само неморална,но и безсмислено: проверката рано или късно ще открие фалшификата.

Хипотезата на Summerlin беше толкова старателно компрометирана, че не беше преразглеждана дълго време. По-нататъшните изследвания обаче бяха продължени. По този начин, предварителното in vitro култивиране на миши тироидни клетки допринесе за увеличаване на тяхното оцеляване в тялото на реципиентите. Към 1981 г. 8 от 38 предварително култивирани тимусни присадки продължават да функционират в реципиентите в продължение на 4 години. При експерименти с плъхове подобен ефект върху тъканта на панкреаса също повишава нейното оцеляване при реципиентите. Има доказателства, че отглеждането при определени условия в епруветка също допринася за по-бавното отхвърляне на алографтите на бъбреците.

В момента най-обещаващият метод за преодоляване на тъканната несъвместимост е изборът на адекватен донор. Разработени са няколко метода. Един от тях е определянето на тъканната съвместимост чрез левкоцитни антигени.

Силните трансплантационни антигени при хора се откриват най-добре в левкоцитите. Те се контролират от основния комплекс от гени за тъканна съвместимост – HLA комплекса (Human Leucocyte artigens). Той включва пет локуса или групи от гени: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-D и HLA-DR, които контролират биосинтезата на 93 антигена за тъканна съвместимост. Антигените на HLA-DR локуса се откриват чрез реакции в смесени култури от донорни и реципиентни лимфоцити, докато останалите се определят с помощта на съответните имунни серуми.

Гените, които контролират антигените на тъканната съвместимост, са разположени в същата област на хромозомата като гените, които определят силата на имунния отговор. Може да се предположи, че съществува тясна връзка между тези антигени и способността заорганизма към имунния отговор и се проявява най-ясно в характеристиките на реакцията на Т-лимфоцитите: първо, те се научават да разпознават собствените си антигени на тъканна съвместимост в процеса на тяхното съзряване в тимуса; второ, те разпознават всякакви чужди вещества само във връзка със "своите" антигени на основния комплекс за тъканна съвместимост.

Имунологичните лаборатории разполагат с набор от серуми, всеки от които е способен да реагира с един или друг трансплантационен антиген. Клетките на някои хора съдържат едно от тези вещества, клетките на други - други. Колкото по-малко са тези разлики между тъканите на реципиента и донора, толкова по-голяма е възможността за стабилно присаждане на присадката.

През 1969 г. Мартин Бота, имунолог от групата К. Барнард, посети Москва. В интервю за кореспондент на "Литературная газета" той каза: "Прегледахме опита от сто и петдесет сърдечни трансплантации, извършени дотогава по целия свят, и стигнахме до извода, че тъканите на реципиента и донора не трябва да са несъвместими за повече от две или три групи антигени. Ако несъвместимостта е по-голяма, аз лично не бих искал да участвам в операцията. Мисля, че Барнард е съгласен с мен."

Трансплантационните антигени се намират само в ядрените клетки, по-специално в левкоцитите. И, да речем, в червените кръвни клетки, които нямат ядро, те не са. Следователно съвместимостта по отношение на антигените на кръвната група изобщо не означава съвместимост по отношение на трансплантационните антигени. Желателно е обаче донорът и реципиентът да имат една и съща кръвна група.

Вторият метод за идентифициране на подходящи донори е чрез смесване на лимфоцитни култури. Оказа се, че при култивиране на смес от лимфоцити, взети от два индивида, които не са еднояйчни близнаци, клетките се увеличават по размер и се подлагат на интензивноразделение. Колкото повече донорът и реципиентът са несъвместими един с друг, толкова по-изразени са промените. Следователно най-добрият донор ще бъде този, чието добавяне на лимфоцити води до най-малък брой делящи се клетки. Естествено, такъв тест е подходящ, когато има няколко кандидата.

Що се отнася до подбора на лица за бъбречна трансплантация, сега не се съпоставя донорът с реципиента, а напротив, съпоставя се реципиентът с донора. В момента са създадени международни центрове, в електронната памет на които е записана антигенната азбука на всички пациенти, които се нуждаят от тази операция. И практически е възможно да се намери съвместим реципиент за всеки донор.

До 1978 г. са извършени около 15 000 бъбречни трансплантации, до 1982 г. - около 40 000. В СССР първата такава операция е извършена в клиниката на академик Б. В. Петровски през 1965 г., а през 1982 г. вече има 18 центъра за трансплантация на този орган. Продължителността на преживяемостта на алографтите на бъбреците непрекъснато се увеличава: през 1982 г. те са функционирали най-малко две години при 50% от реципиентите.

Впечатляващ напредък е постигнат в областта на чернодробните трансплантации. За първи път такава трансплантация е извършена през 1963 г., а още през 1970 г. е извършена на 100 пациенти; От 1966 г. до 1979 г. са извършени 170 такива операции, като 56 реципиенти живеят повече от година, 20 повече от 5 години. От 1980 г. се използва лекарството циклоспорин и това почти удвоява продължителността на живота на пациентите. От 1980 до 1982 г. са извършени 40 чернодробни трансплантации. Най-дългата продължителност на живота на получателите е 12,5 години.

По-сложно е положението с панкреаса. От 1966 до 1982 г. той е бил трансплантиран на 223 пациенти по света, като само 20 трансплантации са функционирали повече от година. Най-обещаваща беше трансплантацията не на самата жлеза, а на нейнатабета клетки, произвеждащи инсулин: след предварително култивиране извън тялото, те са в състояние да оцелеят дълго време в тялото на алогенен реципиент. В Московския изследователски институт по трансплантация на органи и тъкани В. Н. Блюмкин получава чисти култури от бета-клетки от човешки плод. В същия институт член-кореспондентът на Академията на медицинските науки на СССР В. И. Шумаков извърши 30 трансплантации на тези клетки на хора с диабет, без да използва имуносупресори, като при някои от тях терапевтичният ефект беше записан до три години. Тези изследвания бяха докладвани на Всесъюзната конференция по трансплантация на органи и тъкани, проведена в Тбилиси през есента на 1982 г.

Значително по-големи успехи са постигнати при трансплантацията на други ендокринни органи. И така, в московската клиника, ръководена от професор И. Д. Кирпатовски, до 1982 г. са извършени 134 трансплантации на тестиси, а при 33 реципиенти е имало стабилно нормализиране на сексуалната функция.

Какви са перспективите за трансплантация на органи и тъкани в бъдеще?

Прогнозата се оказа твърде оптимистична. Ние, читателите, живеем през 80-те години, но нищо подобно все още не е постигнато.

Едва ли има смисъл да се гадае до коя година бариерата на несъвместимостта ще бъде напълно преодоляна. Едно е сигурно: ще се случи! И това е малко вероятно въз основа на вече наличните данни: очевидно ще са необходими нови открития, нови теоретични подходи към този проблем. Но все още не можем да ги предвидим.

Очевидно един от основните методи, които ще помогнат за преодоляване на бариерата на несъвместимостта, ще бъде разработването на по-модерни и безвредни начини за възпроизвеждане на имунологична толерантност при възрастни организми. Възможно е напредъкът в тази област да бъде свързан с използването на антиидиотипни серуми.

Възможно е пътят към желаното да бъде по-лесенопипам, ако успеем да открием механизма на някои необясними досега явления, наблюдавани по време на трансплантация при животни. В това отношение, така нареченият феномен на Caln представлява значителен интерес: при прасета алогенна чернодробна трансплантация не се отхвърля в продължение на пет или повече години без съпътстваща имуносупресивна терапия. Същността на този феномен остава неясна и е възможно изясняването му да помогне за разработването на ефективни методи за получаване на имунологична толерантност при хората.

Може да се надяваме, че ще бъде възможно да се възпроизведе толерантност към ксеногенни трансплантации. Досега опитите за трансплантация на човешки органи от други животински видове и преди всичко от маймуни не са дали обнадеждаващи резултати. Тяхното бъдеще зависи от напредъка в разработването на ефективни методи за възпроизвеждане на толерантност при възрастни организми и получаване на нискотоксични и ефективни имуносупресори.

Важен проблем е разработването на методи за дългосрочно съхранение на органи. На всеки милион жители на нашата планета 50-100 души годишно се нуждаят от бъбречна трансплантация. Затова трябва да се създадат банки от органи, получени след смъртта на хора, починали от катастрофи. Работата на такива банки ще бъде толкова по-ефективна, колкото по-дълго може да се постигне консервация. Такива банки вече са организирани в редица страни, включително СССР. Необходимо е обаче допълнително да се подобри тяхната работа, да се получат консервиращи течности и препарати, които да осигурят запазването на органи извън тялото.

Дизайнът на изкуствени органи е обещаващ.

В момента се провеждат интензивни изследвания за създаване на изкуствено сърце. Първите успешни резултати са получени при опити върху телета. А през 1983 г. за първи път беше възможно да се удължи животът на човек с повече отза три месеца благодарение на трансплантация на изкуствено сърце. Можем да се надяваме, че в близко бъдеще сърце, направено от човека, ще служи на човека. Получени са обнадеждаващи резултати при „проектирането“ на изкуствен панкреас. Изработен е миниатюрен изкуствен бъбрек. Може да се каже, че в бъдеще образуването на кибернетични организми (киборги), в които ще функционират изкуствени органи, ще стане съвсем реално.