Как ипритът започна да лекува рак (повече или по-малко)
Наскоро случайно попаднах в разговор с човек с левкемия в поликлиника и това ме накара да напиша малко за едно от първите и все още основни химиотерапевтични лекарства за лечение на рак. И най-важното, как са създадени.
Но първо, малко за иприта. Ипритът далеч не е сам, има няколко от тях и ще разкажа за всички.
Първият иприт, използван първо от германците, а след това и от съюзниците през Първата световна война - 2,2'-дихлородиетил сулфид - имаше формулата - S (C2H4Cl) 2 или
Самото използване на OV не означава, че те просто са „наводнени“ с врага с помощта на обстрел, всъщност всеки OV има своя собствена тактическа ниша, често много тясна. Тактическата ниша на иприта е да направи дадена зона недостъпна или поне недостъпна за относително дълъг период от време. Ипритът е изключително отровен, дори малка капка от него, останала върху дрехите, ще извади от строя не само собственика на дрехите, но и всеки, който ще бъде в една стая с него. В същото време обезгазяването му е много трудоемко - ипритът се разтваря и се абсорбира в почти всички материали - от тухла до каучук. По-специално това е причината за двучасовата норма за престой в една противогаз в зона, замърсена с иприт. Въпреки това, дори при идеални условия, не е толкова лесно да се дегазира иприт - той взаимодейства доста бавно с разтвори на белина, дегазирането му изисква разбъркване. това е мазна субстанция. Като пример цитирам мемоарите на някой си Н. М. Годжело от книгата на Л. Федоров (основният човек в България по проблемите на химическите оръжия):
„Баща ми, артилерист по образование, служи след революцията като началник на артилерийски склад в Одеса, а през 1923 г. е командирован в Москва, където е назначенда служи на полигона за химически тестове в Кузминки. Скоро татко получи поражение от иприт: при отваряне на черупка
се качи на багажника, той не забеляза и вероятно не знаеше какво е това. Три месеца той седеше на верандата (беше лято) с изпънат крак, на стъпалото на който имаше ужасна язва. Чух откъси от разговори с колеги, които го посещаваха и обсъждаха коварните свойства на иприта. По-късно татко ми каза, че задачата на него и колегите му е била да се справят със заловени снаряди – техния дизайн и с какво са били пълни. Успоредно със службата на химическата полигон, бащата учи в химическия факултет на Московското висше техническо училище (в онези години имаше химически факултет).
Разбира се, ипритът не е използван в чиста форма и би било странно да се очаква надписът върху снаряда "Iprit". Според германската номенклатура от времето на Първата световна война ипритът е основният компонент на химическите снаряди на „жълтия кръст“, пълни със смес от
В същото време към смесите бяха добавени всякакви остри отпадъци от предприятия за органичен синтез - от една страна, „непознатият“ ОМ значително понижи морала на вражеските войници, от друга страна, затрудни анализирането на сместа.
Поради свойствата на иприта ефективността на използването му беше много висока - снаряди с него стреляха, разбира се, не по вражеските позиции, които техните войски трябваше да заемат, а по тези, от които врагът трябваше да бъде прогонен. Или заразете парче терен с иприт, така че врагът да не може да го пресече. В тактически смисъл това е изключителна възможност. Спомнете си съветските машини за поливане от междувоенната епоха, които са проектирани на базата на немско оборудване за замърсяване на района с ОМ. Оборудването, както и известна част от технологиите за производство на химически агенти, са прехвърлени в СССР от Ваймарската република в края на 20-те години на миналия век.
Горчица много, многоотровни. Въпреки че данните за неговата LD варират и може да изглеждат сравнително ниски, за OS основното е практическият резултат от приложението, който често драстично се различава от индикатора LD. Например, токсинът от ботулизъм с LD50 според съвременните данни е 1,3–2,1 * 10–9 g/kg се счита за най-мощната отрова. За VX, LD50 е само 70*10–6 g/kg, т.е. разликата изглежда е повече от четири порядъка. При експерименти обаче се оказва, че при заразяване на мястото ботулиновият токсин отстъпва по ефективност на VX. Следователно можем да заключим, че ипритът с основание се е радвал на титлата „цар на отровите“ през 20-те години на миналия век. Основното свойство на иприта е ярък цитотоксичен ефект - способността да причинява смъртта на клетките на тялото, с които влиза в контакт. Контактът с иприт върху кожата причинява тежки некрози, в областта на ставите - лезии, завършващи със загуба на подвижност на ставите, в очите - слепота, перорален прием на иприт - най-общо смърт и др. Съвременният възглед за механизма на действие на иприта се свежда до факта, че той алкилира ДНК, уврежда я, в резултат на което в клетката се активира механизмът на самоунищожение. Много схематично реакцията изглежда така:
Както можете да видите, молекулата на иприта се изомеризира в катион, който е киселина на Луис, следователно няма нищо необичайно в реакцията му с база на Луис - аминогрупа в ДНК - не.
Уикипедия казва, че ипритът е алкилиращ агент, което не е съвсем вярно от химическа гледна точка. Факт е, че по време на обикновени химични реакции той почти не проявява своя алкилиращ ефект - реагира с амоняк само при нагряване в запечатана ампула, с амини - в присъствието на слаба основа, взаимодейства много слабо с аминокиселини (които са в основата на протеините). Реакциите са повече или по-малко активни само с вторични амини. И така, какво можеда кажем, че ипритът е "късметлия" тук - той е достатъчно активен, за да увреди ДНК, но не е прекалено активен, за да загуби възможността да влезе в самата клетка, подлагайки се на хидролиза, плюс неговите удобни физични свойства (течност с висока температура на кипене). Поради това усилията на химиците в много страни през междувоенния период бяха посветени на синтеза на иприт, търсенето на неговите по-токсични аналози и подобряването на експлоатационните свойства. Именно в смисъл на токсичност учените бяха изненадани неприятно - бяха открити много вещества с цитотоксични свойства, подобни на иприта, но самият иприт се оказа почти изключителна отрова. Само т.нар. кислороден иприт и азотен иприт.
Кислородна горчица с формула
се получава веднага в смес с обикновен иприт чрез въздействието на концентрирана солна киселина върху тиодигликол при повишена температура (Великобритания). Нищо забележително в историята, той не се отличи.
Същото не може да се каже за азотния иприт, чието развитие се извършва най-активно в САЩ (въпреки че в Германия в края на войната са открити около 2 хиляди тона азотен иприт, което не е много по стандартите на органичната материя). Спомнете си формулата с горчица в началото. И ето трис (2-хлороетил) амин, напълно подобен на него, въпреки че е изследван подробно едва в средата на 30-те години
Действието на това вещество се оказа много подобно на действието на иприта, освен това то дори имаше някои предимства пред него. По-специално, той беше много по-устойчив на окисляване и следователно по-труден за дегазиране от иприта. Индустриалният синтез е извършен чрез хлориране на триетаноламин
N(C2H4OH)3 + 3SOCl2 = N(C2H4Cl)3 + 3SO2 + 3HCl
Ако някой е забелязал, тогава триетаноламинът е част от много потоци за запояване, като LTI-120. КолкоЗнам, че въпреки че триетаноламинът е включен в списъка на прекурсорите за производство на агенти, всеки може да го купи. Подобно на тиодигликола, между другото, основната суровина за получаване на обикновен иприт. Говорейки за триетаноламин, може да се отбележи, че по отношение на токсичността той, разбира се, е много, много далеч от азотния иприт, но не може да се нарече абсолютно безвреден и изисква повишено внимание при работа.
Връщайки се към азотния иприт, проучванията показват, че най-значимото е наличието на две -CH2CH2Cl групи на един азотен атом, третата група може да е различна. Следователно бяха приети още два азотни иприта бис (2-хлороетил) етиламин
Успоредно с работата по изследването на хлоретаноламините като агенти, Йейлският университет (САЩ) проведе изследване за тяхното медицинско приложение. В онези дни лъчетерапията също се появяваше, ясно е, че не е трудно да се направи паралел между ефекта на йонизиращото лъчение върху тялото и ефекта на иприта. И в двата случая симптомите са донякъде сходни. Това вероятно е дало на А. Гилман и Л. Гудман идеята да се опитат да лекуват рак с иприт. Първите лекарства, които те използват в началото на 40-те години на миналия век, са именно три азотни иприта, вероятно първото лекарство е бис (2-хлороетил) метиламин под имената хлорметин, мехлоретамин, по-късно в СССР ембихин. Въпреки че това вещество все още се използва в медицината, не трябва да се очаква, че тогава се е случило чудо - първоначално туморите изчезнаха, но след това се върнаха отново и то със загуба на чувствителност към хлорметин. Въпреки това, това лекарство по-късно намери своята ниша в областта на лечението на левкемия. Дори един не съвсем положителен резултат беше пробив по онова време, малко закъсняла публикация предизвика вълна от изследвания в областтахимиотерапевтични противоракови лекарства, особено производни на азотен иприт. В резултат на това бяха синтезирани огромен брой лекарства с една и съща група – N(C2H4Cl)2 или =N(C2H4Cl), които имаха по-значителен ефект върху тумора и малко по-малко разрушителен ефект върху тялото. Независимо от това, препаратите запазват опасните свойства на азотния иприт.
Е, за интерес давам формулите на химиотерапевтичните противотуморни лекарства, в които читателят лесно може да намери основата на заотисткия иприт:
Урамустин, хлоретиламиноурацил, урацил иприт, допан