Клинични и радиологични критерии за оценка на риска на фона на предоперативна химиотерапия при остеосарком

Остеосаркомът е злокачествен костен тумор, който се среща предимно при млади хора, по-често засяга костите, образуващи колянната става и се характеризира с ранна хематогенна дисеминация. Настоящият стандарт за лечение на този тумор включва предоперативна химиотерапия, хирургично отстраняване на тумора и поддържаща химиотерапия. Тежестта на хистологичния отговор в резецирания тумор е важен прогностичен критерий, който позволява оценка на степента на риска и препоръчване на алтернативни схеми на лечение в случай на слаба ефикасност на химиотерапията от първа линия. Продължителността на предоперативния етап варира в съвременните протоколи в рамките на 8-16 седмици, времето, през което се провеждат 2 до 4 цикъла химиотерапия. Опитът показва, че неоадювантната химиотерапия дава реални ползи само при висока чувствителност на тумора към лечението. При пациенти със слаб ефект дългосрочната предоперативна терапия само забавя отстраняването на резистентния тумор, което може допълнително да повлияе на локалния и системен контрол на заболяването. В тази връзка, един от начините за подобряване на непосредствените и дългосрочни резултати от лечението на остеосаркома може да бъде ранното идентифициране на пациенти с висок риск от прогресия и приемането на алтернативни тактически решения още на предоперативния етап. В края на химиотерапията оценката на ефекта може да бъде важна за определяне на риска от локален рецидив при извършване на органосъхраняваща операция.

Промените в клиничния статус, размера на тумора, рентгеновата картина и нивата на серумната алкална фосфатаза са най-честите начини за проследяване на индукционната химиотерапия за остеосаркома. До сега нямаясна представа какви характеристики на тумора, проследени на фона на предоперативното лечение, отразяват степента на риск от прогресия на заболяването и могат да се използват като ранни критерии за ефективността на лечението. Повечето местни и чуждестранни протоколи за лечение на остеосаркома не предвиждат адаптиране на индукционната химиотерапия към развитието на туморния процес на предоперативния етап.

Целта на това проучване е да се проучи връзката между промените на фона на предоперативното лечение на клиничните и рентгенологични симптоми и прогнозата на заболяването върху голям клиничен материал.

Материали и методи

Проучването включва 293 пациенти с морфологично доказан остеосарком в стадий IIB според класификацията на Enneking (локализирана форма), които са лекувани в Клиниката по обща онкология на Руския център за изследване на рака на името на N.N. Н.Н. Блохин RAMS. Разпределението по пол, възраст и местоположение на тумора е в съответствие с данните за населението. Предоперативната химиотерапия се проведе по два протокола [1]. От 1986 до 1999 г. пациентите са получили от 3 до 5 курса интраартериална химиотерапия при монотерапия с антрациклини (доксорубицин 90 mg/m2) или производни на платина (цисплатин 120 mg/m2). От 1999 г. е одобрен нов химиотерапевтичен режим, който предвижда 3-4 курса на доксорубицин 90 mg/m2 като 96-часова интравенозна инфузия и цисплатин 120 mg/m2 като 4-часова интраартериална или двучасова интравенозна инфузия.

Оценката на клиничния статус и радиологичните характеристики на тумора се извършва след два курса химиотерапия и преди локално лечение. Абсолютният обем в милилитри за образувания със сферична или неправилна форма се изчислява по формулата: 0,52*A*B*C, където a, b и c са максималните размери на тумора нарадиографии, ангиограми, CT или MRI изображения. За цилиндричните тумори е използвана същата формула, но с коефициент 0,78. Относителните намаления от изходното ниво също бяха взети под внимание, като се използва формулата: 100 * (обем преди третиране - обем след третиране)/обем преди третиране. Индикаторът, характеризиращ както степента на намаляване, така и абсолютния обем на тумора на етапите на лечение, условно се нарича комбиниран отговор. Промените в структурните характеристики на тумора по време на лечението са изследвани с помощта на стандартна рентгенография в две проекции, която е извършена при всички пациенти, компютърна томография (45% от случаите) и ядрено-магнитен резонанс (15% от случаите). От 1999 г. последните два метода са включени в стандартния протокол за образна и мониторираща терапия при пациенти с остеосарком.

Статистическият анализ беше извършен с помощта на пакета SPSS 8.0. Границите на непрекъснатите променливи бяха изчислени с помощта на разработения алгоритъм за оптимизация. За едномерен анализ е използван методът на Kaplan-Meier, който е използван за изчисляване на преживяемостта без рецидив (без метастази и локални рецидиви). Многовариантният анализ беше извършен с помощта на регресионния анализ на Кокс и метода на статистически претеглените синдроми [6].

Резултати и дискусия

От 293 пациенти, 139 (47%) са починали от прогресия на заболяването и 4 (1%) от усложнения на химиотерапията. Към момента на последния преглед живи са 150 пациенти, от които 90 без признаци на заболяване, 51 с далечни метастази и 9 са във втора ремисия след лечение на далечни метастази. Минималният период на проследяване за оцелелите е 2 месеца, максималният е 162, а медианата е 36 месеца.

Еднопосочен анализ

Таблица 1 представя резултатитеизследване на връзката между динамиката на клиничните симптоми и дългосрочните резултати от лечението на пациенти с остеосаркома. Намаляването на синдрома на болката и размера на тумора, както и подобряването на функцията на крайниците се считат за частичен клиничен отговор. Постоянното отзвучаване на болката, пълно или почти пълно възстановяване на функцията и оставащ солиден оток бяха класифицирани като големи частични ефекти. Пълният клиничен отговор предполага изчезване на болката, ясно осезаем тумор и пълно възстановяване на функцията на крайника. Най-високите шансове за благоприятен изход трябва да се очакват с пълното изчезване на триадата от симптоми, характерни за остеосаркома: синдром на болка, осезаем тумор и нарушена функция на ставите. Този модел, който се прояви още след втория курс на химиотерапия, стана по-отчетлив в края на предоперативното лечение.

Таблица 1. Петгодишна преживяемост без рецидив при стадий IIB остеосарком, като се вземат предвид промените в клиничните показатели по време на предоперативна химиотерапия

След два курса на лечение с

КлиниченЧескиОтговор

Регресия на екстраосален компонент

Обем на туморав ml

Комбиниран-ПроизволенОтговор

(обем20%)

Пълната радиологична регресия на извънкостния компонент предполага изчезване на туморни маси извън кортикалния слой според стандартната радиография, CT и MRI. Наличие на леко изместване спрямо повърхността на костта на добре минерализиран периост или наличие натънък слой кост от пореста или клетъчно-трабекуларна структура. Подобни промени също са свързани с по-добра прогноза. При пълната му регресия вероятността за оцеляване в петгодишен период без далечни метастази надхвърля 60%, докато в алтернативната група е само 18%, като тези разлики са статистически значими. Отбелязахме висока степен на връзка между абсолютния обем на тумора по време на лечението и прогнозата. Най-високи шансове за постигане на благоприятен резултат могат да се очакват, ако обемът на тумора в междинния етап на химиотерапията и при нейното завършване не надвишава 300 ml.

Промените в обема на пластмасовия компонент във вътрекостната част на тумора обикновено корелират слабо с дългосрочните резултати, Таблица 2.

Таблица 2. Петгодишна преживяемост без рецидив при остеосаркома в стадий IIB, като се вземат предвид промените в рентгеновите признаци по време на предоперативна химиотерапия

След два курса на лечение

Вътрекостна част

Пластмасов компонент

Структура

Кортекс

Извънкостен компонент

Пластмасов компонент*

Структура

Периостална реакция

без динамика/частична асимилация

Разграничаване

без динамика/частично отграничаване

n - броят на пациентите, * - в края на химиотерапията - изразена индурация (по-близо до плътността на гъбестата кост) спрямо останалите

При оценка на структурата на вътрекостната част на тумора са идентифицирани няколко вида промени по време на химиотерапията. На фона на туморните зони на костно образуване се наблюдава частична резорбция на пластичния компонент и възстановяване на нормалната костна структура под формата на спонгиозност или трабекуларност. Разграничаване на фокусиостеоклазия в началните етапи завършва с образуването в края на лечението на грапави трабекули, единични или множество кисти с различни размери, с правилен контур, овална или кръгла форма. Този тип промяна не означава значително увеличение на площта на остеоклазия. В някои случаи се образуват зони на остеосклероза около огнищата на лизис. Анализът показа висока степен на връзка между горните видове промени и преживяемостта, дори след два курса на лечение.

По аналогия с вътрекостната част са идентифицирани няколко вида структурни промени в екстраосалната част на тумора. Сред тях са образуването на костна тъкан с пореста структура, образуването на груби трабекули, различни единични или множествени кисти и кухини, които имат относително правилен контур, овална или закръглена форма, понякога с широк изход към туморната капсула. Първите признаци, показващи началото на образуването на ясно ограничени елементи, могат да бъдат визуализирани на междинен етап от терапията. С течение на времето образуваните структури в извънкостния компонент стават по-изразени. Структурната реорганизация на извънкостния компонент на тумора по време на лечението е свързана с по-висока преживяемост без рецидив в сравнение с групата пациенти, при които рентгеновата картина остава непроменена. Този критерий става информативен в края на индукционната химиотерапия.

Многовариантен анализ

В междинния етап на лечение от клиничните критерии най-информативен се оказва абсолютният обем на тумора. Независими фактори, които имат най-значим благоприятен ефект върху прогнозата, също се оказаха редица рентгенологични симптоми: възстановяване на вътрекостната част на тумора (р = 0,02), изразена или пълна асимилацияпериостална реакция (р=0,04) и отделяне на извънкостния туморен компонент от екстраскелетните тъкани (р=0,06). Наличието на два или повече от тези симптоми се свързва с най-високата преживяемост без рецидив (64±11%) и формира основата за определяне на междинния радиографски отговор. Сред 207 пациенти, които не са имали такива промени, тази цифра е само 15±3%, p=0,00001. Крайното уравнение, което дава възможност за индивидуална оценка на степента на риск на междинен етап от химиотерапията, включва две характеристики - обем на тумора и радиографски отговор. Таблица 3 представя вероятността за преживяемост без рецидив, като се вземат предвид тези критерии.

Таблица 3. Модел за прогнозиране на преживяемост без заболяване след два цикъла химиотерапия

Параметри: 221 пациенти с локализиран остеосарком, ?2=32,5 p=0,0000