Концепцията и ролята на цитокините в патологията

Имунология и алергология

Общ механизъм на действие

Основни свойства на някои цитокини

В процеса на еволюцията на живите същества възникват многоклетъчни организми. С усложняването на тяхната структура се наблюдава специализация на функциите на различните клетки и органите, състоящи се от тях: храносмилане, дишане и др. На определен етап от еволюцията клетките се появяват в многоклетъчен организъм, предназначен да защитава тялото от паразитни микроби. Постепенно се формира специална система от органи и клетки, която осигурява защита (имунитет) на организма от микроби-паразити, която се нарича имунна система. Клетките, които изграждат имунната система, се наричат имунокомпетентни.

Всички тези клетки произхождат от една предшестваща стволова клетка от костен мозък, която дава начало на различни клетъчни линии: гранулоцити, моноцити, Т-лимфоцити, В-лимфоцити и други (фиг. 1). Т-лимфоцитите за окончателно узряване се придвижват от костния мозък до тимуса, а оттам се установяват в далака и лимфните възли, преминавайки през кръвния поток и лимфния поток. В-лимфоцитите, подобно на гранулоцитите и моноцитите, претърпяват узряване в костния мозък, откъдето зрелите клетки навлизат в кръвния поток. В-лимфоцитите също могат да напуснат кръвния поток, да се установят в далака и лимфните възли и да се превърнат в плазмени клетки. Моноцитите, напускайки кръвоносните съдове, навлизат в различни органи и тъкани, превръщат се в тъканни макрофаги. Гранулоцитите преминават през жизнения си цикъл вътре в съдовете, циркулират в кръвта и напускат съдовото легло само в случай на специална необходимост, т.е. непосредствена заплаха от инвазия и разпространение на паразитни микроби в тялото. Възниква такава заплаханапример при нараняване, когато е нарушена целостта на защитната бариера на кожата или лигавицата. Раната служи като входна врата за паразитни микроби. Проникването на микроби през входната врата, тяхното размножаване в тъканите на тялото служат като сигнал за мобилизиране на защитни клетки за борба с микробите [1].

Как защитните клетки, циркулиращи в кръвта или установени в органите и тъканите на имунната система, отдалечени от входната врата, приемат и възприемат сигнала за опасност от микробна агресия? Как се осигурява строга последователност на включване на отделните видове клетки в борбата с инфекцията? Как имунната система знае кои защитни механизми да използва при дадена инфекция?

За да намерите отговори на тези въпроси, е необходимо да се запознаете със семейството от молекули, наречени цитокини. Името отразява основното предназначение на тези молекули, които са носители, предаватели на сигнали от клетка на клетка (на латински клетката се нарича cytos). Клетъчният геном съдържа специални гени, отговорни за синтеза на определени цитокини. Засега тези гени мълчат, не показват присъствието си по никакъв начин. Въпреки това, веднага щом клетката разпознае въвеждането на паразитни микроби в тялото, цитокиновите гени стават активни. От тези гени се чете информация за структурата на съответните молекули, протича протеинов синтез и готови цитокинови молекули започват да се освобождават (секретират) от клетката в околната среда. За възприемането и разпознаването на различни сигнали, включително и от нахлуващи микроби-паразити, клетките носят на повърхността си специални сложни рецепторни молекули. Всеки цитокин има свой собствен специфичен рецептор, към който цитокиновата молекула пасва като ключ към ключалка. Веднага щом цитокиновият ключ влезекладенецът на рецептора за заключване, предназначен за него, от повърхността на клетката към ядрото, се предава съответният сигнал за включване на определени гени в тази клетка: информацията се предава, възприема и изпълнява.

Цитокините, като вид междуклетъчен език, позволяват на клетките да общуват, да си взаимодействат, обединявайки усилията си в борбата срещу паразитните микроби. Тялото реагира на въвеждането и размножаването на микроби чрез мобилизиране на защитни клетки и производство на защитни молекули - имунен отговор. За да се осъществи имунният отговор, да бъде достатъчно ефективен, да изпълни своите защитни функции и да бъде изключен своевременно при ненужност, са необходими ясни междуклетъчни взаимодействия, които се осигуряват от цитокините.

Историята на изследването на цитокините започва през 40-те години на миналия век. ХХ век. Тогава бяха описани първите ефекти на кахектина, фактор, присъстващ в кръвния серум и способен да причини кахексия или загуба на тегло. Впоследствие този медиатор е изолиран и е доказано, че е идентичен на тумор некротизиращия фактор (TNF). По това време изследването на цитокините се основава на принципа на откриване на всеки един биологичен ефект, който служи като отправна точка за името на съответния медиатор. Така през 50-те години. наречен интерферон (IFN) поради способността да интерферира, т.е. пречат на възпроизвеждането на вируса и по този начин повишават устойчивостта към повторна вирусна инфекция.

Следващият етап в изследването на цитокините, датиращ от 60-те – 70-те години на миналия век, е свързан с пречистването на естествените молекули и цялостното характеризиране на тяхното биологично действие. По това време е открит Т-клетъчният растежен фактор, сега известен като IL-2, и редица други молекули, които стимулират растежа и функционалната активност на Т-, В-лимфоцитите и други видове левкоцити. През 1979 г. за тяхобозначаване и систематизиране, беше предложен терминът "интерлевкини", т.е. медиатори, които комуникират между левкоцитите. Скоро обаче стана ясно, че биологичните ефекти на цитокините се простират далеч отвъд имунната система и следователно предложеният по-рано термин "цитокини", който оцеля и до днес, стана по-приемлив. Революционен обрат в изследването на цитокините настъпва в началото на 80-те години. след клониране на гени на миши и човешки интерферон и получаване на рекомбинантни молекули, които напълно повтарят биологичните свойства на естествените цитокини. След това стана възможно да се клонират гени и други медиатори от това семейство. Важен крайъгълен камък в историята на цитокините е клиничната употреба на рекомбинантни интерферони и особено на рекомбинантен IL-2 за лечение на рак. 90-те бяха белязани от откриването на структурата на субединицата на цитокиновите рецептори и формирането на концепцията за "цитокинова мрежа", както и откриването на нови цитокини чрез генетичен анализ.

ОБЩА КОНЦЕПЦИЯ

Цитокинитеса малки пептидни информационни молекули. Те регулират междуклетъчните и междусистемните взаимодействия, определят оцеляването на клетките, стимулирането или потискането на техния растеж, диференциация, функционална активност и апоптоза, а също така осигуряват координацията на действието на имунната, ендокринната и нервната система при нормални условия и в отговор на патологични ефекти.

Терминът е предложен от англ.S. Коенпрез 1974г

Цитокините са активни при много ниски концентрации. Техният биологичен ефект върху клетките се осъществява чрез взаимодействие със специфичен рецептор, локализиран върху клетъчната цитоплазмена мембрана. Образуването и секрецията на цитокини е преходно и силно регулирано.

Всички цитокини, както са известни в моментаповече от 30, според структурни особености и биологично действие се разделят на няколко самостоятелни групи. Групирането на цитокините според механизма на действие дава възможност да се разделят цитокините на следните групи:

провъзпалителни, осигуряващи мобилизиране на възпалителния отговор (интерлевкини 1,2,6,8, TNFα, интерферон γ);
противовъзпалително, ограничаващо развитието на възпаление (интерлевкини 4,10, TGFβ);
регулатори на клетъчния и хуморален имунитет - (естествени или специфични), със собствени ефекторни функции (антивирусни, цитотоксични).

ПЪЛНО КЛАСИРАНЕ

1. Цитокините са полипептиди или протеини, често гликозилирани, с молекулно тегло (MW) от 5 до 50 kDa. За сравнение: MM IgG е 160 kDa.

2. Цитокините нямат антигенна специфичност на биологичното действие. Те повлияват функционалната активност на клетките, участващи в реакциите на вродения и придобития имунитет. Независимо от това, като действат върху Т- и В-лимфоцитите, цитокините са в състояние да стимулират антиген-зависими процеси в имунната система.

3. Синтезът на цитокини е индуцируем процес. Повечето цитокини не се синтезират от клетките извън възпалителния отговор и имунния отговор. Експресията на цитокиновите гени започва в отговор на проникването на патогени в тялото, антигенно дразнене или увреждане на тъканите. Някои от най-мощните индуктори на синтеза на цитокини са компонентите на бактериалните клетъчни стени: липополизахариди, пептидогликани и мурамил дипептиди.

4. Цитокините се синтезират в отговор на стимулация след кратък период от време. Синтезът се прекратява от различни авторегулаторни механизми, включително повишена РНК нестабилност и съществуването наотрицателна обратна връзка, медиирана от простагландини, кортикостероидни хормони и други фактори.

5. Един и същ цитокин може да се произвежда от различни хистогенетични типове клетки на тялото в различни органи.

6. Цитокините имат плейотропен биологичен ефект. Един и същ цитокин може да действа върху много типове клетки, причинявайки различни ефекти в зависимост от вида на прицелните клетки.

7. Взаимозаменяемостта на биологичното действие е характерна за цитокините. Няколко различни цитокини могат да причинят същия биологичен ефект или да имат сходна активност.