Лекарства против VEGF - какво представляват, за какво се използват, инструкции и цена
През последните години активно се разработват и прилагат иновативни методи за консервативно лечение на ретинопатия на ретината, придружена от неоваскуларизация. Лекарствата станаха достъпни за клиницистите, които могат да блокират съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), който се счита за ключова връзка в процеса на неоваскуларизация, както и съдовата хиперфилтрация на ретината. В същото време използването на повечето от тях, в комбинация със стандартната терапия, подобрява дългосрочната прогноза на заболяването.
За първи път VEGF се обсъжда през 1983 г. като фактор, допринасящ за повишаване на съдовата пропускливост на туморите. VEGF е хомодимерен гликопротеин и е структурно подобен на тромбоцитния растежен фактор. Има способността да се свързва с 5 вида рецептори, които имат тирозин киназна активност. Известно е, че повечето физиологични и патологични процеси са причинени от нарушения на системата VEGF-VEGFR, включително ембриогенеза, регулиране на женската репродуктивна функция, бременност, зарастване на рани, развитие на диабетна ретинопатия, туморен растеж и исхемични заболявания.
VEGF също участва в процесите на ранна постнатална ангиогенеза. В съдовата стена на възрастни VEGF упражнява своето влияние на няколко нива: като фактор за оцеляване на ендотелните клетки, повишава съдовата пропускливост и осигурява мощни вазодилататорни свойства. Гломерулогенезата и функциите на бъбречния гломерулен филтър в бъбреците също са под генно-зависим строг контрол на VEGF.
В допълнение към физиологичните, VEGF има и други действия и ефекти, които се задействат от някои патогенни механизми, но са полезни и включват възможносттаза стимулиране на образуването на колатерално кръвообращение, което е необходимо за оцеляването на клетките, изложени на хипоксия, както и подобряване на трофиката в процесите на заздравяване на рани.
Днес анти-VEGF лекарствата са намерили приложение при адювантно лечение на метастатични тумори. VEGF инхибиторите са моноклонални антитела, които могат селективно да се свързват с VEGF и да блокират неговото действие. Благодарение на тях неоангиогенезата се потиска в туморите, лишавайки неоплазмите от възможността за по-нататъшен растеж. Данните от последните проучвания в тази посока позволиха да се предложат вещества с анти-VEGF свойства като един от методите за консервативно лечение на диабетна ретинопатия. Поради това в съвременната клинична практика са налични редица лекарства, които блокират биологичното действие на VEGF, това са: Pegaptanib (медикаментозно селективен инхибитор на VEGF165), Bevacizumab и Ranibizumab (лекарства, които блокират всякакви VEGF изоформи).
Пегаптаниб, основната активна съставка в Macugen, от Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer, е свързан с полиетилен гликол неутрализиращ РНК аптамер, който има най-висок афинитет (афинитет и сила на свързване) към VEGF165. При експерименти с гризачи е доказано, че интравитреалното приложение на пегаптаниб значително потиска левкостазата, неоваскуларизацията на ретината и VEGF-медиираната клетъчна хиперфилтрация. В Съединените щати през 2004 г. Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобри употребата на пегаптаниб при лечението на мокра макулна дегенерация, свързана с възрастта (AMD).
Ранибизумаб, основният компонент на Lucentis на Genentech⁄Roche, е специално предназначен да предотврати появата на неоваскуларизация при AMD чрезструктурни промени в дълговерижни моноклонални антитела на плъхове. За разлика от пегаптаниб, ранибизумаб е способен да свързва и инхибира биологичния ефект на всяка човешка VEGF изоформа. В експериментален модел на индуцирана от лазер хороидална неоваскуларизация при маймуни, различни от човек, интравитреалното приложение на ранибизумаб блокира образуването на нови съдове, като същевременно намалява съдовата пропускливост на съществуващите съдове. През 2006 г. FDA одобри лекарства на базата на ранибизумаб за едематозна мокра AMD за употреба в Съединените щати.
Бевацизумаб, активната съставка в Avastin, от Genentech/Roche, се произвежда от анти-VEGF антитела в лабораторни мишки. Подобно на ранибизумаб, той има способността да свързва всички VEGF изоформи. Въпреки малък брой рандомизирани проучвания, бевацизумаб се използва като интравитреална инжекция за лечение на неоваскуларизация при влажна AMD, но това вещество все още не е получило официално одобрение.
Данни от клинични проучвания на анти-VEGF лекарства
Системно приложение като интравенозна инфузия. Налични са данни само от едно проучване за интравенозно приложение на бевацизумаб, свързано с офталмологична патология. Това е лечението на 18 пациенти, страдащи от неоваскуларна AMD. В това неконтролирано проучване използваната доза е 5 mg/kg в 1, 2 и 3 инжекции, приложени през 2 седмици. Зрителната острота на пациентите по време на проучването се повишава още две седмици след началото на приема на лекарството и остава на постигнатото ниво за 24 седмици наблюдение. До края на изследването се разкрива значително намаляване на дебелината на ретината. ПриВъпреки това, само шест лекувани пациенти са получили допълнителна терапия по време на периода на проследяване. Въпреки впечатляващите резултати от проучването, то не е било планирано, за да се идентифицира възможен страничен ефект.
Интравитреално приложение. Проведени са достатъчно мащабни клинични проучвания за употребата на пегаптаниб и ранибизумаб при пациенти с AMD. Установено е, че пегаптаниб е по-малко ефективен от ранибизумаб. Използването му обаче е свързано с по-малък риск от нежелани последствия. И така, според резултатите от три централни проучвания, използващи ранибизумаб, са получени данни за увеличаване на честотата на сърдечно-съдови заболявания, включително инсулти и кървене, въпреки че това увеличение не е статистически значимо.
Няколко проучвания съобщават за положителни резултати при лечението на пациенти със захарен диабет. В двойно-сляпо, проспективно, контролирано, многоцентрово, зависимо от дозата проучване, което включва 172 пациенти с диабетен макуларен едем, участниците са получили пегаптаниб и са имали по-добра прогноза за зрителната функция до края на проучването (на 36-та седмица). Установено е намаляване на дебелината на централната ретина и по-малко случаи изискват допълнително лазерно лечение.
Понастоящем бевацизумаб се използва от много офталмолози по света като предоперативна терапия за пролиферативна DR преди витректомия.
Нежелани реакции от приложението на VEGF инхибитори
Анти-VEGF лекарствата се въвеждат в стъкловидното тяло директно през склералната пункция, но проникването им в системното кръвообращение все още е възможно. От своя страна това може да доведе до нежелана системапрояви. В същото време хипертонията и протеинурията могат да се считат за маркери на системния ефект на анти-VEGF лекарства, които се откриват особено често, когато последните се използват при лечението на онкологични заболявания. Повишаването на кръвното налягане е следствие от повишаване на нивото на периферно съдово съпротивление поради потискане на производството на азотен оксид от ендотелни клетки, чието образуване се стимулира от VEGF чрез активиране на NO синтаза, но също така се обяснява с промяна в бъбречната функция. Други потенциални усложнения, наблюдавани в резултат на употребата на анти-VEGF, включват потискане на процесите на регенерация на мускулната тъкан с ремоделиране на миокарда, безплодие, промяна в процеса на зарастване на рани с образуване на колатерално кръвообращение, кървене в стомашно-чревния тракт.
По този начин потенциалните системни ефекти от употребата на инхибитори на VEGF (включително хипертония, протеинурия, нарушено зарастване на рани, колатерално кръвообращение и др.) могат да бъдат опасни, особено при хора със захарен диабет.
Сред офталмологичните прояви на анти-VEGF лекарства най-често се съобщава за ендофталмит, увреждане на лещата и отлепване на ретината. Сериозните усложнения, възникващи в отговор на вътреочни инжекции на лекарства, са доста редки. В същото време кумулативният риск е много по-висок при хора с диабет, които се нуждаят от повтарящо се лечение в продължение на много години.
В допълнение към страничните ефекти от самата интравитреална инжекция има и други потенциални нежелани ефекти, чието развитие се дължи на потискане на действието на VEGF. Трябва да се отбележи, че VEGF, образуван от пигментните клетки на ретината, осигурява функциите на хориокапилярите и има невропротективен ефект по време наисхемия на ретината. Интересно е, че когато пегаптаниб, който не е в състояние да се свърже с VEGF120 (или човешки VEGF121), е използван за потискане на VEGF, не е имало намаляване на броя на ганглиозните клетки на ретината.
Много често при интравитреално приложение на бевацизумаб (който блокира всяка известна форма на VEGF) не се наблюдава токсичен ефект върху ганглиозните клетки на ретината. Все пак трябва да се отбележи, че досега няма доказателства за неговото вредно въздействие върху ретината, което да може да бъде открито чрез светлинен микроскоп. Въпреки това, митохондриалното разрушаване на вътрешните сегменти на фоторецепторите (открито чрез електронна микроскопия), както и повишена апоптоза, са отбелязани в експеримента върху очите на плъхове след интравитреално приложение на лекарството.
Към днешна дата продължава разработването на инхибитори на VEGF, които потискат патологичните ефекти на VEGF, като същевременно поддържат невропротективен ефект, и това вероятно ще бъде значителен пробив в осигуряването на безопасността на новите лекарства.
Заключение
Интравитреалният метод за въвеждане на анти-VEGF лекарствени разтвори се използва като ефективен начин за доставяне на лекарството директно в ретината. Според предварителните резултати, лечението на пациенти с DME, AMD, както и пролиферативна DR, дава много обнадеждаващи и убедителни резултати. Въпреки това, интравитреалните инжекции са инвазивни процедури и са свързани с потенциален риск от кървене, ендофталмит и отлепване на ретината.
Анти-VEGF средства: пегаптаниб, ранибизумаб, бевацизумаб понастоящем се предлагат като офталмологични лекарства. Засега използването им е само допълнение към традиционното лечение. Използването им позволяваподобряване на прогнозата за лечение, намаляване на необходимостта от лазерна коагулация на ретината. Позволява предоперативна подготовка на витретомия или антиглаукомна хирургия, както и намаляване на риска от потенциални следоперативни усложнения.
Въпреки това, всяко дългосрочно лечение, което може да увеличи прогресията на сърдечно-съдовите заболявания, изисква допълнителни клинични проучвания, които са насочени не към идентифициране на положителни ефекти, а към изясняване на риска от развитие на системни усложнения, особено при пациенти със захарен диабет.
Лекарства от групата на antiVEGF
Lucentis
Макуген
Автор на статията:специалист от "Московска очна клиника" Миронова Ирина Сергеевна