Метаболизъм на фенилаланин и тирозин
Фенилаланинът е незаменима аминокиселина, тъй като неговият бензенов пръстен не се синтезира в животински клетки. Тирозинът е условно незаменима аминокиселина, тъй като се извлича от фенилаланин. Съдържанието на тези аминокиселини в хранителните протеини (включително растителните) е доста високо. Фенилаланинът и тирозинът се използват за синтеза на много биологично активни съединения. В различните тъкани метаболизмът на тези аминокиселини протича по различен начин. В организма фенилаланинът се използва само при синтеза на протеини. Целият неизползван запас от аминокиселини се превръща в тирозин. В това участва пряко ензимът фенилаланин-4-монооксигеназа, който осигурява окисляването на ароматния пръстен. Коензимът тетрахидробиоптерин се окислява до дихидроформа в реакцията. Възстановяването на коензима се осъществява от дихидробиоптеринова редуктаза с нейния коензим NADPH. Тирозинът, освен че участва в синтеза на протеини, е предшественик на надбъбречния хормон адреналин, медиаторите на норепинефрин и допамин, тиреоидните хормони тироксин и трийодтиронин и пигменти.
1. Метаболизъм на фенилаланин
Основното количество фенилаланин се изразходва по 2 начина: 1) включва се в протеините; 2) превръща се в тирозин.
Превръщането на фенилаланин в тирозин е необходимо преди всичко за отстраняване на излишния фенилаланин, тъй като високите му концентрации са токсични за клетките. Образуването на тирозин не е от голямо значение, тъй като в клетките практически няма липса на тази аминокиселина.
Основният път на метаболизма на фенилаланина започва с неговото хидроксилиране (фиг. 9-29), което води до образуването на тирозин. Тази реакция се катализира от специфична монооксигеназа -фенилаланин хидроксилаза, чийто коензим е тетрахидробиоптерин (H4BP).Активността на ензима зависи и от наличието на Fe2+.Реакцията е необратима.В резултат на реакцията H4BP се окислява до дихидробиоптерин (H2BP).Последният се регенерира с участието на дихидроптеридин редуктаза с помощта на NADPH + H+.
2. Характеристики на метаболизма на тирозин в различни тъкани.
Метаболизмът на тирозин е много по-сложен от метаболизма на фенилаланин. Освен че се използва в протеиновия синтез, тирозинът в различни тъкани действа като прекурсор на такива съединения като катехоламини, тироксин, меланини и се катаболизира до CO2 и H2O. Катаболизъм на тирозин в черния дроб. В черния дроб тирозинът се катаболизира до крайни продукти. Специфичният път на катаболизъм включва няколко ензимни реакции, кулминиращи в образуването на фумарат и ацетоацетат.
Трансаминирането на тирозин с ос-кетоглутарат се катализира от тирозин аминотрансфераза (коензим PF), индуцируем чернодробен ензим на бозайници. В резултат на това се образува р-хидроксифенилпируват. При окисляването на р-хидроксифенилпируват до хомогентизинова киселина се извършва декарбоксилиране, хидроксилиране на ароматния пръстен и миграция на страничната верига. Реакцията се катализира от ензима р-хидроксифенилпируват диоксигеназа, чиито кофактори са витамин С и Fe2+. Превръщането на хомогентизинова киселина във фумарилацетоацетат е придружено от разцепване на ароматния пръстен. Тази реакция се катализира от диоксигеназа на хомогентизинова киселина, съдържаща Fe2+ като коензим. Обменът на фенилаланин и тирозин е свързан със значителен брой реакции на хидроксилиране, катализирани от оксигенази. Оксигеназните ензими (хидроксилази) използват молекулата на О2 и коензима донор на водород (по-често H4BP). За катализа оксигеназите изискваткофактори - Fe2 + или хем (за някои - Cu +), а за много и витамин С. Оксигеназите се делят на 2 групи: Монооксигенази - един атом О2 е прикрепен към продукта на реакцията, другият се използва за образуване на Н2О; Диоксигенази - и двата O2 атома се използват за образуване на реакционния продукт. Почти всички процеси на разцепване на ароматен пръстен в биологичните системи се катализират от диоксигенази. В резултат на разрушаването на бензеновия пръстен се образува малеилацетоацетат, който в процеса на цис- и транс-изомеризация се превръща във фумарилацетоацетат.
Хидролизата на фумарилацетоацетат под действието на фумарилацетоацетат хидролазата води до образуването на фумарат и ацетоацетат. Фумаратът може да се окисли до CO2 и H2O или да се използва за глюконеогенеза. Ацетоацетатът е кетонно тяло, което се окислява до крайни продукти с освобождаване на енергия. Превръщане на тирозин в меланоцити. В пигментните клетки (меланоцитите) тирозинът действа като предшественик на тъмните пигменти - меланините. Сред тях преобладават 2 вида: еумеланини и феомеланини. Еумеланините (черен и кафяв) са неразтворими хетерополимери с високо молекулно тегло на 5,6-дихидроксииндол и някои от неговите прекурсори. Феомеланините са жълти или червеникавокафяви полимери, които са разтворими в разредени основи. Те се намират основно в състава на косата. Меланините присъстват в ретината на очите. Цветът на кожата зависи от разпределението на меланоцитите и количеството на различните видове меланини в тях. Първата реакция, превръщането на тирозин в DOPA, се катализира от тирозиназа, която използва Cu+ йони като кофактор. Превръщането на тирозин в щитовидната жлеза. Щитовидната жлеза синтезира и отделя йодотиронинови хормони: тироксин (тет-риодиронин) и трийодтиронин. Тези хормони са йодирани тирозинови остатъци, които влизат в клеткитещитовидната жлеза през базалната мембрана. Трансформация на тирозин в надбъбречните жлези и нервната тъкан (синтез на катехоламини) В надбъбречната медула и нервната тъкан тирозинът е прекурсор на катехоламините (допамин, норепинефрин и адреналин). При образуването на катехоламини, което се среща в нервната тъкан и надбъбречните жлези, и меланин в меланоцитите, дихидроксифенилаланин (DOPA) служи като междинен продукт. Въпреки това, хидроксилирането на тирозин в различни видове клетки се катализира от различни ензими: тирозиназата в меланоцитите е Cu+-зависим ензим (виж по-горе). Тирозин хидроксилазата (1) в надбъбречните жлези и катехоламинергичните неврони не изисква медни йони. Това е Fe2+-зависим ензим, подобен на фенилаланин хидроксилазата, използващ H4BP като коензим. Физиологичната роля на тирозин хидроксилазата е изключително голяма, тъй като този ензим е регулаторен и определя скоростта на синтеза на катехоламини.
Активността на тирозин хидроксилазата се променя значително в резултат на:
1. Алостерична регулация (инхибитор - норепинефрин);
2. Фосфорилиране/дефосфорилиране: в резултат на фосфорилиране с участието на протеин киназа А намалява Km за коензима H4BP и афинитета на ензима към норадреналина, което води до активиране на тирозин хидроксилазата.
Количеството на ензима се регулира на ниво транскрипция. DOPA декарбоксилаза (2) (коензим - PF) катализира образуването на допамин, който с участието на допамин хидроксилаза (3) (монооксигеназа) се превръща в норепинефрин. За функционирането на ензима са необходими Cu + йони, витамин С и тетрахидробиоптерин. В надбъбречната медула фенилетаноламин-N-метилтрансфераза (4) катализира метилирането на норепинефрин, което води до образуването на адреналин.Източникът на метиловата група е &AM. Допаминът и норепинефринът служат като медиатори в синаптичното предаване на нервните импулси, а адреналинът е широкоспектърен хормон, който регулира енергийния метаболизъм. Една от функциите на катехоламините е регулирането на активността на CCC.Има няколко наследствени заболявания, свързани с дефект в ензимите на метаболизма на фенилаланин и тирозин в различни тъкани. Фенилкетонурия. В черния дроб на здрави хора малка част от фенилаланина (~10%) се превръща във фенил-лактат и фенилацетилглутамин. Този път на катаболизъм на фенилаланин става основен в нарушение на основния път - превръщане в тирозин, катализирано от фенилаланин хидроксилаза. Такова нарушение е придружено от хиперфенилаланинемия и повишаване на съдържанието на метаболитите на алтернативния път в кръвта и урината: фенилпируват, фенилацетат, фениллактат и фенилацетилглутамин. Дефект във фенилаланин хидроксилазата води до заболяването фенилкетонурия (PKU). Има 2 форми на PKU: Класическата PKU е наследствено заболяване, свързано с мутации в гена за фенилаланин хидроксилаза, които водят до намаляване на активността на ензима или пълното му инактивиране. В същото време концентрацията на фенилаланин в кръвта се увеличава 20-30 пъти (норма - 1,0-2,0 mg / dl), в урината - 100-300 пъти в сравнение с нормата (30 mg / dl). Концентрацията на фенилпируват и фениллактат в урината достига 300-600 mg / dl с пълно отсъствие в нормата. Най-тежките прояви на PKU са нарушено умствено и физическо развитие, конвулсивен синдром и нарушения на пигментацията. При липса на лечение пациентите не живеят до 30 години. Честотата на заболяването е 1:10 000 новородени. Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Тежките прояви на PKU са свързани с токсичния ефект върху мозъчните клетки на високи концентрации на фенилаланин, фенилпируват,фенил лактат. Високите концентрации на фенилаланин ограничават транспорта на тирозин и триптофан през кръвно-мозъчната бариера и инхибират синтеза на невротрансмитери (допамин, норепинефрин, серотонин).
Някои нарушения на катаболизма на тирозин в черния дроб водят до тирозинемия и тирозинурия:
Тирозинемия тип II (синдром на Richner-Hanhort). Причината е дефект в ензима тирозин-минотрансфераза. Концентрацията на тирозин в кръвта на пациентите е повишена. Заболяването се характеризира с лезии на очите и кожата, умерена умствена изостаналост, нарушена координация на движенията.
Тирозинемия на новородени (краткосрочна). Заболяването възниква в резултат на намаляване на активността на ензима р-хидроксифенилпируват диоксигеназа, който превръща р-хидроксифенилпирувата в хомогентизинова киселина. В резултат на това концентрацията на р-хидроксифенилацетат, тирозин и фенил-аланин се повишава в кръвта на пациентите. При лечението се предписва бедна на протеини диета и витамин С.
Алкаптонурия ("черна урина"). Причината за заболяването е дефект в диоксигеназата на хомогентизинова киселина. Това заболяване се характеризира с отделяне на голямо количество хомогентизинова киселина в урината, която, окислена от атмосферния кислород, образува тъмни пигменти алкаптони. Клиничните прояви на заболяването, в допълнение към потъмняването на урината във въздуха, са пигментация на съединителната тъкан (охроноза) и артрит. Честота - 2-5 случая на 1 милион новородени.
Албинизъм. Причината за метаболитното разстройство е вроден дефект на тирозиназата. Този ензим катализира превръщането на тирозин в DOPA в меланоцитите. В резултат на дефект в тирозиназата се нарушава синтеза на меланинови пигменти. Клиничната изява на албинизма (от лат. albus - бял) е липсата на пигментация на кожата и косата. Пациентите често имат намалена зрителна острота, появява се фотофобия. дългоизлагането на такива пациенти на открито слънце води до рак на кожата. Честотата на заболяването е 1: 20 000. Нарушаването на синтеза на катехоламини може да причини различни невропсихиатрични заболявания, като патологичните аномалии се наблюдават както при намаляване, така и при увеличаване на техния брой.
Болестта на Паркинсон. Заболяването се развива при липса на допамин в субстанцията нигра на мозъка. Това е едно от най-честите неврологични заболявания (честота 1:200 при хората над 60 години). При тази патология се намалява активността на тирозин хидроксилазата, DOPA декарбоксилазата. Заболяването се придружава от три основни симптома: акинезия (скованост на движенията), ригидност (мускулно напрежение), тремор (неволно треперене). Допаминът не преминава кръвно-мозъчната бариера и не се използва като лекарство. Предлагат се следните принципи за лечение на паркинсонизъм: *заместителна терапия с допаминови прекурсорни лекарства (DOPA производни) - леводопа, мадопар, наком и др. *потискане на допаминова инактивация от МАО инхибитори (депренил, ниаламид, пиразидол и др.). Депресивните състояния често са свързани с намаляване на съдържанието на допамин и норепинефрин в нервните клетки. Хиперсекреция на допамин в темпоралния дял на мозъка се наблюдава при шизофрения.
Стойността на глицина: "+" образуването на хем, преминава в серин, образува креатин, жлъчни киселини, глутатион; "-" се превръща в хидроксооцетна киселина-> оксалати (соли в бъбреците = > камъни) Стойност на серина: пируват, цистеин, сфинголипиди, фосфолипиди, 3-фосфоглоцерат- > глюкоза Стойността на метионина е необходима за синтеза на протеини, участва в реакцията на дезаминиране, е източник на серен атом за синтеза на цистеин.
Ролята на превръщането на серина в глицин е да се образуваактивна форма на тетрахидрофолиева киселина N5,N10-метилен-THFA. В същото време тази реакция е първата по пътя на сериновия катаболизъм. Въпреки простотата на структурата, глицинът и серинът са силно търсени аминокиселини в клетките. Благодарение на взаимното преобразуване, списъкът на възможните метаболитни пътища за тези аминокиселини се разширява допълнително.
N5,N10-метилен-THPA, образуван в реакцията на разграждане на серин до глицин с участието на ензима метилен-THFA редуктаза, се превръща в N5-метил-THFA. Неговият метилов остатък участва в метионин синтазната реакция на реметилиране на хомоцистеин до метионин. In the liver, in addition to methyl-THFA, the substance betaine (trimethylglycine) can be a source of the methyl group. Methionine subsequently attaches an adenosyl residue and turns into the active form of methionine S-adenosylmethionine, which is involved in many methylation reactions, in particular, in the synthesis of creatine, carnitine, phosphatidylcholine, adrenaline. В резултат на движението на метиловата група и елиминирането на аденозина остава хомоцистеинът, който има два метаболитни пътя: Първият път за трансформация на хомоцистеин е реметилиране до метионин и отново участие в реакции на метилиране и синтез на вещества. Вторият начин на взаимодействие със серин с участието на цистатионин синтаза, превръщане в цистатионин с последващо разпадане на цистеин и хомосерин.