Неврология и невропатология - Стратегия и тактика за лечение на болестта на Паркинсон - медицински
Н. В. Федорова, В. Н. Щок
Отделение по неврология (ръководител - V.N. Shtok) RMAPO, Център за екстрапирамидни заболявания на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва
рисуване. Лечение на PD
Таблица 1. Антиацетилхолинергици (антихолинергици)
Международно непатентно наименование
Съдържанието на активното вещество в една таблетка, mg
Средна дневна доза, мг
ФармакотерапияНевропротективната терапияе обещаваща за намаляване на степента на прогресия на PD. Лекарствата с предполагаем невропротективен ефект при PD включват: - лекарства с антиоксидантен ефект (МАО инхибитори от тип В, токоферол, тиоктова киселина, десфероксамин); - агонисти на допамин (DA) рецептор; - инхибитори на транспорта на допамин; - антагонисти на възбуждащи аминокиселини (амантадин, будипин, ремацемид, рилузол); - трофични фактори (глиален невротрофичен фактор, мозъчен растежен фактор, фибробластен растежен фактор); - противовъзпалителни лекарства (инхибитори на азотен оксид синтетаза, имунофилини, талидомид). Понастоящем най-широко използваната терапия в клиничната практика е MAO-B инхибитори, DA-рецепторни агонисти и амантадин като средства с предполагаем невропротективен ефект.Симптоматична терапияPD е насочена към нормализиране на дисбаланса на невротрансмитерите. За това се използват антихолинергични лекарства; блокери на възбуждащия ефект на глутамата върху NMDA рецепторите - амантадини; прекурсори на допамин - лекарства, съдържащи леводопа; средства, които намаляват катаболизма на вече образувания допамин в непокътнати допаминергични неврони (МАО инхибитори от тип В, катехол-О-метилтрансфераза - COMT); DA рецепторни агонисти, които директно стимулират постсинаптичните рецептори.Таблица 2. Препарати с амантадин
Международно непатентно наименование
Съдържанието на активното вещество в една таблетка, mg
Средна дневна доза, мг
Таблица 3. DOPA-съдържащи препарати
Препарати, съдържащи леводопа в комбинация с периферен DOPA декарбоксилазен инхибитор (DDC)
Съдържанието на леводопа, mg
Съдържание на инхибитор, mg
Съотношение на леводопа: DDC инхибитор
Максимална дневна доза, мг
Препарати с продължително действие, съдържащи леводопа и DDC инхибитор
Разтворима лекарствена форма на леводопа с DDC инхибитор
Madopar 125 бяла диспергираща се таблетка
Предписва се в индивидуална доза за коригиране на двигателните флуктуации
Таблица 4. Агонисти на допаминови рецептори
Международно непатентно наименование
Съдържанието на активното вещество в 1 таблетка/капсула, мг
Дневна доза, мг
Таблица 5. COMT инхибитори
Международно непатентно наименование
Съдържанието на активното вещество в една таблетка, mg
Еднократна доза, mg
Дневна доза, мг
Таблица 6. МАО инхибитори тип В (селегилин)
Международно непатентно наименование
Съдържанието на активното вещество в една таблетка, mg
Средна дневна доза, мг
Максимална дневна доза, мг
По принцип лекарства от всяка от горните групи могат да бъдат предписани като лекарства от първа линия за лечение на началния стадий на PD, но изборът на начална терапия се влияе от редица фактори: възраст, степен на двигателни нарушения, клинична форма на заболяването, индивидуална ефективност на лекарството, наличие настранични ефекти от терапията, съпътстващи заболявания, когнитивни увреждания, както и фармакоикономически и субективни ятрогенни аспекти. Принципът на поетапното лечение на PD предвижда използването на монотерапия в началото на заболяването и в случай на намаляване на нейната ефективност с прогресирането на заболяването, комбинирана терапия. Ако няма функционални увреждания в ранен стадий на PD и качеството на живот не е значително нарушено, можете да се ограничите до предписване на лекарства с предполагаем невропротективен ефект (селегилин), тренировъчна терапия и психотерапия. При наличие на функционални нарушения и влошаване на качеството на живот в ранен стадий, в зависимост от възрастта и наличието на когнитивни нарушения, се предписва монотерапия с някои антипаркинсонови лекарства (виж фигурата). Ако пациентът е на възраст под 50 години и няма когнитивно увреждане, като начална терапия може да се избере или DA рецепторен агонист, или амантадин, или антихолинергик, или комбинация от двете. Ако възрастта на пациента е над 50-60 години, лечението трябва да започне с DA-рецепторни агонисти или амантадин. При възраст над 70 години, когато продължителността на живота на пациента е кратка и има и когнитивни нарушения, терапията може да започне незабавно с лекарства, съдържащи DOPA, в минималната ефективна доза, която се избира постепенно.
Антихолинергични средстваХолинолитиците намаляват повишената активност на ацетилхолинергичните структури в базалните ганглии. Тази група включва трихексифенидил, бипериден, трипериден, бензтропин (Таблица 1 на стр. 239). Холинолитиците се предписват по 1 таблетка 2-3 пъти на ден. Противопоказания за назначаване на антихолинергици са психотични, когнитивни разстройства, глаукома, аденом на простатата, възрастни истарост. Страничните ефекти се проявяват чрез сухи лигавици, запек, зрителни увреждания, халюцинации, възбуда.
Амантадинови препаратиАмантадините повишават синтеза на допамин в пресинаптичните терминали, ускоряват освобождаването на допамин в синаптичната цепнатина, инхибират обратното захващане на допамин в пресинаптичните терминали, имат антихолинергичен ефект, блокират NMDA-глициновите рецептори и отслабват възбуждащите кортикостриатни влияния. Амантадин сулфат (Таблица 2 на стр. 240) се предлага под формата на таблетки и във флакони за интравенозна инфузия, което го прави полезен при лечението на декомпенсация на PD под формата на акинетични кризи с нарушения на гълтането и понякога съзнание. Страничните ефекти при употребата на амантадини са редки и се проявяват чрез сухота в устата, "мраморност" на кожата, подуване на краката, зрителни илюзии и епизоди на възбуда.
DOPA-съдържащи лекарстваDOPA-съдържащи лекарства (DSP) са най-ефективните антипаркинсонови лекарства. Времето за назначаване на леводопатерапия зависи от скоростта на прогресиране на заболяването, вида на професионалната дейност на пациента и настроението му да продължи да работи, семейното и домашното състояние. По принцип е необходимо да се предписват лекарства, съдържащи DOPA, когато има изразени двигателни нарушения, които не се облекчават от други антипаркинсонови лекарства. Понастоящем се използват лекарства, съдържащи леводопа с периферен инхибитор на DOPA декарбоксилаза, докато сред тях има лекарства с продължително и бързо действие (madopar GSS и Madopar instant) (Таблица 3 на стр. 240). При адекватно предписване на DSP, стабилната ефективност на лечението се поддържа в продължение на 7 години или повече, качеството и продължителността на живота се подобряват. Въпреки това, с дълъг ход на заболяването, настъпват промени в типичната клинична картина на PD, появяват се двигателни флуктуации (замръзване, феноменът на износване на единична и дневна доза, феноменът „включване-изключване“) и предизвикани от лекарства дискинезии. Патогенетичните фактори на тези явления са прогресивна дегенерация на нигростриатални неврони, денервация на стриатума, промени във функцията на DA рецепторите, нарушена способност на невроните да улавят леводопа, синтезиране на допамин от леводопа, нарушено съхранение на допамин и освобождаването му в синаптичната цепка. За коригиране на моторни флуктуации и медикаментозни дискинезии се използват лекарства, които поддържат нивото на допамин в интактните допаминергични неврони - МАО тип В инхибитори, СОМТ инхибитори, както и DA рецепторни агонисти. Освен това в програмата се използват следните методи за коригиране на двигателните флуктуации: 1) корекция на единична и дневна доза; 2) коригиране на честотата на приемане на лекарства през деня; 3) корекция на лекарствени комбинации; 4) назначаването на продължителни и бързо разтварящи се форми на средства, съдържащи DOPA. Страничните ефекти на DSP са по-често неврологични (дискинезия, възбуда, халюцинации, дисомния, депресия), по-рядко - гастроентерологични, сърдечно-съдови нарушения.
DA рецепторни агонистиДействието на DA рецепторните агонисти "заобикаля" дегенериращите нигростриатални неврони и се определя от тяхното влияние върху постсинаптичните рецептори. Ефектът на DA рецепторните агонисти зависи от вида на DA рецептора, върху който действат. DA рецепторните подтипове се отличават с различна локализация върху пре- и постсинаптичните мембрани и различна чувствителност към допаминови и DA рецепторни агонисти. Като правило, терапевтичният ефект е свързан сстимулиране на D2 рецепторите. DA рецепторните агонисти причиняват по-стабилна, продължителна и физиологична стимулация на DA рецепторите, което намалява риска от двигателни флуктуации и дискинезии. Агонистите на DA рецептора се разделят на ерголин и не-ерголин, като последните са по-малко вероятно да причинят странични ефекти (Таблица 4). DA рецепторните агонисти се използват както в ранен стадий като монотерапия, така и в късен стадий на PD в комбинация с препарати от леводопа, когато се развият двигателни флуктуации. Редица проучвания показват, че в ранния стадий на PD при някои пациенти тези лекарства не са по-ниски по отношение на ефективността на DSP и позволяват да бъдат отложени за няколко месеца, а понякога дори години. Предполагаемият невропротективен ефект на DA рецепторните агонисти може да бъде свързан с намаляване на синаптичната циркулация на допамин, директен антиоксидантен ефект чрез стимулиране на D1 рецепторите и синтеза на протеини с антиоксидантни свойства и стимулиране на автотрофната активност на невроните. Дневната индивидуална доза от DA рецепторни агонисти се избира бавно, като се увеличава в продължение на няколко седмици, за да се избегнат странични ефекти. Страничните ефекти на DA рецепторните агонисти са гадене, повръщане, ортостатична хипотония, халюцинации, медикаментозно индуцирани дискинезии, нарушения на съня, повишено либидо.
COMT инхибиториЕдно от перспективните направления в терапията на двигателните флуктуации и медикаментозните дискинезии при PD е предписването на принципно нов клас лекарства - COMT инхибитори. Намаляването на нивата на леводопа и допамин може да е резултат от метилиране от ензима COMT. Процесът на метилиране протича в стомашно-чревния тракт, кръвния поток и мозъка. Метилирането може да бъде инхибирано чрез приложениеCOMT инхибитори с периферно или централно действие. COMT инхибиторите повишават бионаличността на леводопа, като намаляват нивото на нейните неактивни метаболити в кръвния поток и мозъка. Метилирането може да бъде инхибирано от периферни или централни COMT инхибитори. COMT инхибиторите с предимно периферно действие не преминават през кръвно-мозъчната бариера и предотвратяват метилирането на леводопа в стомашно-чревния тракт и кръвния поток. Тези инхибитори включват ентакапон (Таблица 5). COMT инхибиторите, които преминават кръвно-мозъчната бариера, действат както в периферията, така и в мозъка. Те включват толкапон, чиято употреба в Европа е много ограничена поради хепатотоксичност. Entacapone се предписва в доза от 200 mg с всяка доза ADI, като полуживотът на лекарството е от 1,5 до 3 часа.Дневната доза entacapone зависи от честотата на приложение на леводопа и варира при различните пациенти от 600 до 1400 mg. Употребата на ентакапон като адювантна терапия намалява двигателните нарушения, удължава ефекта от еднократна доза DSP, намалява дозата на лекарства, съдържащи DOPA, и тежестта на предизвиканите от лекарството дискинезии, което води до подобряване на качеството на живот на пациентите. Ентакапон рядко причинява странични ефекти (гадене, повръщане), няма хепатотоксичност.
Неврохирургично лечениеОграничените перспективи на фармакотерапията с намаляване на ефективността на лечението, появата на двигателни колебания и лекарствени дискинезии и други странични ефекти са индикация за използването на неврохирургични методи на лечение. Понастоящем се използват три вида интервенции за PD: деструктивни методи (вентролатерална таламотомия, палидотомия, субталамотомия и тяхната комбинация),методи на стимулация (имплантиране на електроди в подкорови структури, последвано от тяхната хронична електрическа стимулация) и интрацеребрална трансплантация на допаминергични неврони на мезенцефалона на човешкия ембрион. Стимулирането и разрушителните стереотаксични интервенции имат за цел да прекъснат патологично функциониращите палидоталамични и таламокортикални връзки при PD. Високочестотната електрическа стимулация на таламичните ядра има инхибиращ ефект върху церебелоталамичните и церебелоспиналните системи, които играят роля в генерирането на тремор при PD. При интрацеребрална трансплантация на ембрионална тъкан на мезенцефалона се предполага, че трансплантираните допаминергични неврони или сами ще произведат необходимото количество невротрансмитер, или ще могат да увеличат синтеза на допамин от леводопа, приемана от пациента. Този тип неврохирургична интервенция все още е клинична и експериментална по природа и нейната ефективност се нуждае от допълнителни изследвания. Като цяло, всички неврохирургични интервенции при PD намаляват степента на двигателните нарушения, тежестта на лекарствено-индуцираните дискинезии, позволяват да се намали дневната доза антипаркинсонови лекарства, тежестта на страничните ефекти, т.е. подобряване на перспективите за по-нататъшна фармакотерапия на PD. Обещаваща задача при лечението на PD може да бъде разработването на фармакотерапия за получаване на средства за коригиране на оксидативния стрес, както и лекарства, които засягат определени връзки в синтеза на допамин. Продължава търсенето на лекарства, които могат да забавят развитието на болестта.