Нови лекарства и селективно лечение на псориазис, Дерматология в България

Спечелетепоследната книгаза атопия и екзема. Остават само 5 копия!

Съдържание

Дерматология в България

Сайтът е регистриран като средство за масова информация, електронно периодично издание на български и английски език, ISSN 2077-3544

Нови лекарства и селективно лечение на псориазис

През последните десетилетия разбирането за патофизиологията на псориазиса се промени. В момента псориазисът се разглежда като системно възпалително заболяване с очевидна роля за имунната система. Това се отразява в постепенното преминаване от неселективни терапии като кортикостероиди, метотрексат и ацитретин към селективни терапии като циклоспорин и силно селективни биологични терапии. Въвеждането на инхибиторите на тумор некротизиращия фактор (TNF-α) в практиката направи пробив в лечението на псориазис и промени нашето разбиране за патофизиологията на псориазиса. Постиженията на TNF-α инхибиторите се отразяват и в годишните им продажби. През 2013 г. адалимумаб, етанерцепт и инфликсимаб бяха най-добрите лекарства с рецепта в света с годишни продажби от 10 милиарда долара. защото Тъй като тези лекарства се използват и за лечение на други възпалителни състояния като ревматоиден артрит и болест на Crohn, общият брой на пациентите с псориазис, които са използвали TNF-α инхибитори, не е известен.

Друго лечение за псориазис е насочено към Т-клетките или чрез инхибиране на свързването на лимфоцитната функция - CD2 антиген-3 (LFA-3) (напр. алефацепт) или чрез блокиране на веригата LFA-1 CD11a и инхибиране на клетъчната адхезия (напр. ефализумаб). В Европа обаче алефасепт не беше одобрен и ефализумаб беше оттеглен поради сериозни странични ефекти. единствениятustekinumab (моноклонални антитела срещу интерлевкин-12/23) е основно лекарство против псориазис със специфична физиологична цел. Успехът на устекинумаб доказа важността на IL-23/T хелпер 17 (Th17) при псориазис. Няколко нови биологични препарата, насочени към тези цели, вероятно ще достигнат до клиниката през следващите години. През 2013 годишните продажби на устекинумаб достигнаха 1,5 милиарда щатски долара.

Биологичните продукти са не само скъпи, но изискват многократни инжекции и някои пациенти изпитват загуба на терапевтичен ефект (тахифилаксия). По този начин, днес има нужда от създаване на орални, достъпни, инхибитори с ниско молекулно тегло. Няколко малки молекули за лечение на псориазис са в опитна фаза. Първите от тези лекарства, които потенциално ще бъдат одобрени, са инхибиторът на Janus kinase (JAK) тофацитиниб и инхибиторът на фосфодиестеразата апремиласт. Други изследвания на малки молекули включват агонисти на аденозин А3 рецептор и нови противовъзпалителни средства.

Фамилията IL-17 включва IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (наричан също IL-25) и IL-17F. IL-17A е ключов провъзпалителен цитокин в патогенезата на псориазиса. IL-17 е способен да активира кератиноцитите, което води до хиперпролиферация и по-нататъшно производство на антимикробни пептиди, цитокини и хемокини, които от своя страна набират и активират други имунни клетки, водещи до повишено възпаление при псориазис.

Новото лекарство, което е анти-TNF антитяло, се нарича цертолизумаб. Това е полиетиленгликол-конюгиран TNF инхибитор, който, за разлика от други анти-TNF моноклонални антитела (напр. инфликсимаб и адалимумаб), няма кристализиращ фрагмент (FC) и следователно не причиняваантитяло-зависима цитотоксичност, активиране на комплемента или апоптоза в Т клетки или макрофаги. Намаляването на риска от такива възпалителни събития може потенциално да направи повторното лечение по-безопасно.

В това кратко проучване не е имало нито един случай на туберкулоза или лимфом и не е имало повишаване на сърдечно-съдовия риск или опортюнистични инфекции. Диария и гадене за апремиласт в сравнение с плацебо са докладвани при 18,8% и 15,7% в сравнение със 7,1% и 6,7%, съответно. Стомашно-чревните нежелани реакции се появяват предимно през първите 15 дни след първата доза и в повечето случаи отзвучават през следващите 15 дни.

Инхибиторите на Janus киназата (JAKs) са цитоплазмени протеинови тирозин кинази, които са необходими за иницииране на активирани цитокинови сигнални пътища. JAKs са свързани с фосфорилиране и активиране на сигнални преобразуватели и транскрипционни активатори (STAT) протеини. Активираните STAT протеини контролират експресията на ядрен ген чрез индуциране на транскрипция на провъзпалителни гени. Няколко цитокини и растежни фактори действат чрез STAT протеините. Има 4 типа Jaks: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAKs действат по двойки върху интрацитоплазмената част на цитокиновия рецептор. Всяка двойка JAK може да се активира от различни цитокини и на свой ред да активира различни STAT протеини. Интерлевкините IL-12, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23 и IL-24 работят, използвайки пътя JAK/STAT; обаче, 2 ключови цитокина при псориазис, TNF-α и IL-17, не използват JAK/STAT пътя и по този начин не пречат директно на JAK инхибирането).

Тофациниб е инхибитор на сигналните пътища JAK1 и JAK3. Тофациниб е одобрен за лечение на ревматоиден артрит в САЩ, но не и в Европа. В момента тофациниб се проучва за лечение на псориазис,възпалително заболяване на червата и други имунологични заболявания. На седмица 12 PASI75 е постигнат при 67% от пациентите, лекувани с 15 mg тофациниб дневно. Тофациниб обикновено се понася добре, но са докладвани някои нежелани реакции. Най-често съобщаваните инфекции (назофарингит, синузит, инфекции на горните дихателни пътища. Дозозависими увеличения на серумните липопротеини с висока и ниска плътност, както и на общия холестерол, също бяха наблюдавани понижение на хемоглобина, хематокрита и червените кръвни клетки. Наскоро бяха публикувани резултатите от проучване фаза III на 1101 пациенти с умерен или тежък псориазис, които бяха рандомизирани на тофациниб, етанерцепт K 12 седмица PASI75 е наблюдаван при 64% от пациентите в групата на тофациниб 10 mg два пъти дневно, в сравнение с 59% в групата на етанерцепт и 5,6% в плацебо групата. %.

Вероятно през следващите години ще се появят няколко нови ефективни терапевтични възможности при лечението на псориазис. Тези нови лечения ни помагат да разберем по-добре патофизиологията на псориазиса. Трябва обаче да сме наясно с всички ограничения на лекарствата, когато избираме лечение, следователно внимателното наблюдение и големите клинични регистри все още са важни инструменти за управление на пациентите.