ОЦЕНКА НА ВЛИЯНИЕТО НА ЛЕФЛУНОМИД ВЪРХУ КЛИНИЧНИЯ СТАТУС, СЕРУМНИТЕ ЦИТОКИНИ И ЕНДОТЕЛНИТЕ ФАКТОРИ
Въведение
Ревматоидният артрит (РА) е една от най-честите форми на автоимунна патология, разпространена сред 0,5-1% от населението както в световното население, така и в България, протичаща с развитие на тежки инвалидизиращи усложнения и изразено понижение на качеството на живот [1]. Сред основните лекарства, използвани при RA, едно от водещите места заема метотрексат, чийто основен фокус е инхибирането на фолатния метаболизъм с образуването на имуносупресия. Метотрексатът обаче има добре известни ограничения за употреба - потискане на хемопоезата, алергични реакции, хепатотоксичност и някои други. През последните години сравнително ново лекарство, лефлуномид, навлезе в клиничната практика при RA, чийто уникален механизъм на действие е свързан с инхибиране на производството на пиримидинови нуклеотиди от неговия активен метаболит A771726 с инхибиране на лимфоцитната активация. Leflunomide в редица големи клинични изпитвания показва доста висока ефикасност при RA, сравнима или превъзхождаща метотрексат, с намаляване на тежестта на автоимунното възпаление и забавяне на прогресията на ставната деструкция [9]. Понастоящем се отдава голямо значение на оценката на способността на основното лекарство да повлияе на цитокиновата връзка в патогенезата на RA, особено във връзка с въвеждането на генетично модифицирани антицитокинови биологични препарати в клиничната практика; в същото време клиничните препоръки на всички професионални ревматологични асоциации не поставят под въпрос необходимостта от задължителна употреба на перорални основни лекарства [6]. Метотрексат и лефлуномид; намаляват пролиферативната активност на Т- и В-лимфоцитите. Въпреки това, с ин витро способността на основните основни средства за намаляванетежестта на активирането на провъзпалителни цитокини [3] е много по-малка от произведенията, в които имунологичните ефекти на лекарствата са изследвани на клинично ниво. По този начин ефектът на метотрексат при RA върху противовъзпалителната цитокинова връзка in vivo не е достатъчно проучен и съществуващите данни са противоречиви [5]. На фона на употребата на лефлуномид, цитокиновият статус на клинично ниво е изследван само в няколко проучвания [8]. Важно е да се подчертае, че изясняването на идеите в тази област би позволило по-задълбочена оценка на ефективността на базисната терапия. От особен интерес при РА е и изследването на ендотелната дисфункция поради високото ниво на сърдечно-съдова коморбидност, което директно влошава прогнозата и е една от основните причини за висока смъртност [10]. В тази връзка е важно да се отбележи, че маркерите за ендотелна дисфункция по време на терапия с лефлуномид при RA практически не са проучени, докато изясняването на посоката на тяхната динамика може индиректно да повиши безопасността на терапията с основни средства.
Цел на работата
Проучване на клиничната ефикасност и безопасност на лефлуномид при RA, както и динамично изследване на някои серумни цитокини и ендотелни фактори по време на курсовата терапия.
Материали и методи
Работата е извършена в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация на Световната медицинска асоциация (2008 г.) с писменото съгласие на пациента за участие в изследването. Диагнозата RA е поставена в съответствие с критериите на APA (1987) и APP (2007). Основната група включва 25 пациенти (8 мъже и 17 жени) със серопозитивна RA с умерена и висока активност на възраст 45,4±13,8 години с продължителност на заболяването 13,4±5,3 години, при които традиционнитебазисната терапия за 5,4±2,7 години не позволи да се постигне клинична и лабораторна ремисия. Пациентите от основната група са получавали лефлуномид в доза от 20 mg на ден (Arava, произведен от Sanofi-Aventis). Групата за сравнение е формирана по метода на стратифицираната рандомизация, тя се състои от пациенти със серопозитивна RA (n=32, 6 мъже, 26 жени), които са получавали метотрексат в доза от 10 mg седмично като основна терапия в продължение на най-малко 6 месеца преди включването в проучването. Задължително се спазваше принципът на съпоставимост на групите по всички основни параметри (съотношение възраст-пол, дозировки на използваните лекарства, влияние на допълнителни фактори и др.). Контролната група включва 25 здрави донори на средна възраст 46,3±6,4 години. Пациенти с RA със съпътстващи инфекциозни, онкологични, гнойни заболявания от всякаква локализация, бъбречна, чернодробна, тежка сърдечна недостатъчност, непоносимост към метотрексат или лефлуномид бяха изключени от проучването. Интензитетът на болката се оценява с помощта на визуална аналогова скала (VAS) и се изчислява ставният индекс DAS-28. Индикаторите за качество на живот бяха определени според въпросниците на въпросника за оценка на здравето (HAQ), нивата на лична (LT) и реактивна тревожност (RT) според скалата за самооценка на ChD Spielberger.
Показателите на хемограмата, концентрацията на С-реактивен протеин (CRP), ревматоиден фактор (RF), общ холестерол и неговите фракции в кръвта бяха оценени с помощта на автоматични хематологични и биохимични анализатори. Серумната концентрация на тумор некротизиращ фактор-α (TNF-α), интерлевкин-10 (IL-10) се определя с помощта на готови тестови комплекти (“Protein contour”, RF), тъканен плазминогенен активатор, фактор на von Willebrand, антитела срещу цикличен цитрулин пептид (ACCP) (“Bender Medsystems”, “Axis Shield”Диагностика") с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен анализ (Statfax 2100 анализатор). Статистическият анализ беше извършен с помощта на програмата Statistica 6.0. Като се има предвид правилното разпределение, данните са представени като M±SD. Значимостта на разликите беше оценена с помощта на t-тест на Student с корекция на Bonferonni, t-тест (при сравняване на пропорции).
Резултати
В табл. Таблица 1 представя данни за промените в ставния индекс DAS-28, тежестта на болковия синдром и показателите за качество на живот по време на лечението с лефлуномид. Тези показатели показват положителна тенденция, изразяваща се в намаление на ставния индекс DAS28 - от 7,1±1,3 до 3,3±1,2, намаление на усещането за болка по VAS от 8,7±1,1 до 6±1,7. По държавната скала VAS индексът намалява повече от половината - от 7,1±1,5 до 3,3±1,8. Показателите за качество на живот по време на лечението с лефлуномид също се подобряват, което се проявява чрез умерено намаляване на индекса HAQ, показатели за реактивна и лична тревожност.
Таблица 1
Динамика на индекса DAS28, активността на болковия синдром и показателите за качество на живот при пациенти с ревматоиден артрит по време на лечението с лефлуномид