Описание на флуорохинолоните и класификация на флуорохинолоните

Флуорохинолоните са синтетични антимикробни средства, съдържащи незаместен или заместен пиперазинов пръстен в позиция 7 на хинолоновото ядро и флуорен атом в позиция 6.

Тези лекарства са създадени по време на изследването на хинолоновите производни (виж Налидиксовата киселина). Оказа се, че добавянето на флуорен атом към структурата на хинолона значително засилва антибактериалния ефект на лекарството. Към днешна дата флуорохинолоните са едни от най-активните химиотерапевтични средства, които не отстъпват по сила на най-мощните антибиотици.

Най-целесъобразно е да се предписват лекарства от тази група при тежки инфекции като сепсис, перитонит, менингит, остеомиелит, туберкулоза и др. Флуорохинолоните също са показани при инфекции на пикочните пътища, стомашно-чревния тракт, кожата и меките тъкани, костите и ставите.

Класификация на флуорохинолоните

Има няколко класификации на флуорохинолони. Според един от тях всички флуорохинолони се разделят на броя на флуорните атоми:

Съдържащи 1 флуорен атом: ⁎ ципрофлоксацин (ципробай, ципролет); ⁎ пефлоксацин (абактал, пелокс); ⁎ офлоксацин (таривид, заноцид); ⁎ норфлоксацин (номицин, нолицин); ⁎ ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин). Съдържащи 2 флуорни атома: ⁎ левофлоксацин (таваник); ⁎ спарфлоксацин (спарфло). Съдържащи 3 флуорни атома: ⁎ моксифлоксацин (авелокс); ⁎ гатифлоксацин; ⁎ гемифлоксацин; ⁎ Надифлоксацин.

Според друга класификация (според Quintilliani R. et al., 1999) флуорохинолоните се разделят на поколения:

Флуорохинолони I поколение (налидиксова киселина, оксолинова киселина, пипемидова киселина).
2-ро поколение флуорохинолони (ломефлоксацин,норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).
Флуорохинолони трето поколение (левофлоксацин, спарфлоксацин).
IV поколение флуорохинолони (моксифлоксацин).

Механизъм на антимикробното действие на флуорохинолоните

Сред известните синтетични антимикробни средства флуорохинолоните имат най-широк спектър на действие и значителна антибактериална активност. Те са активни срещу грам-положителни и грам-отрицателни коки, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Helicobacter pylori, Pseudomonas aeruginosa. Някои лекарства (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действат върху Mycobacterium tuberculosis и могат да се използват в комбинирана терапия за резистентна към лекарства туберкулоза (вижте Лекарствена резистентност при туберкулоза).

Спирохетите, листериите и повечето анаероби не са чувствителни към флуорохинолони. Флуорохинолоните действат върху извънклетъчно и вътреклетъчно локализирани микроорганизми. Резистентността на микрофлората към флуорохинолоните се развива сравнително бавно.

Антимикробното действие на флуорохинолоните се основава на блокадата на два жизненоважни ензима на бактериална клетка: ДНК гираза (тойоизомераза тип II) и топоизомераза тип IV. За да се разбере биологичната роля на тези ензими, е необходимо да се помни, че прокариотната ДНК е двуверижна кръгова затворена структура, свободно разположена в цитоплазмата на клетката. Двете вериги на ДНК молекулата са ковалентно свързани чрез водородни връзки и плътно опаковани в спирална структура. При определени условия нишките на ДНК могат да се развият и разделят. Причините за това явление могат да бъдат както физиологични, така и патологични: синтез на РНК молекула върху ДНК матрица, увреждащи екзогенни фактори,радиация, мутации и др. Запазването и възстановяването на структурата на ДНК се осъществява от топоизомерази. В същото време топоизомеразата тип IV възстановява ковалентното затваряне на ДНК веригите и елиминира дефектите в молекулата. ДНК гиразата е ензим, който също принадлежи към класа на топоизомеразите и осигурява супернавиване, поддържайки гъсто опакованата спирална структура на ДНК.

Например: диаметърът на клетка на Escherichia coli е 1 nm, докато дължината на нейната разгъната ДНК е 1000 nm. Естествено, в клетката е много плътно сгъната. По този начин ДНК гиразата и топоизомеразата тип IV осигуряват процесите, необходими за нормалното функциониране на бактериалната клетка и поддържането на стабилността на нейните клетъчни структури. Нарушаването на функционирането на тези ензимни системи води до разплитане на ДНК молекулата, която придобивасусирвид. Клетката не може да съществува при такива условия, активира се апоптоза и тя умира.

Странични ефекти на флуорохинолони

Селективността на антимикробното действие на флуорохинолоните се дължи на факта, че топоизомераза тип II отсъства в клетките на макроорганизма. Въпреки това, предвид тясната структурна и функционална връзка между ензимните системи на прокариотните и еукариотните клетки, флуорохинолоните често губят своята селективност на действие и увреждат клетките на макроорганизма, причинявайки множество странични ефекти. Последните включват: фототоксичност, нарушено развитие на хрущялна тъкан, куцота, инхибиране на метаболизма на теофилина и повишаване на концентрацията му в кръвта.

С оглед на горната артротоксичност, флуорохинолоните са противопоказани при бременни жени и деца, тъй като могат да причинят нарушено формиране на скелета при деца. Те трябва да се комбинират с други лекарства с повишено внимание, т.кфлуорохинолоните са инхибитори на цитохром P₄₅0.

В допълнение, тези лекарства могат да причинят промяна в кръвната картина, диспептични и алергични реакции, неврологични разстройства. В тази връзка употребата на флуорохинолони е ограничена.

Източници: 1. Лекции по фармакология за висше медицинско и фармацевтично образование / V.M. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: Издателска къща "Спектр", 2014. 2. Фармакология с формулировката / Gaevy M.D., Петров V.I., Gaevaya L.M., Davydov V.S., - M .: ICC март, 2007 г.