Определяне на наследствена предразположеност към определени общи заболявания

НОВО!

Метаболизъм на фолиевата киселина и свързани заболявания

Ролята на генетичното сертифициране в съвременната медицинска диагностика е отлично илюстрирана от данните за полиморфизмите на метилентетрахидрофолат редуктазата (MTHFR), ензим, който играе ключова роля в метаболизма на фолиевата киселина. MTHFR катализира редукцията на 5,10-метилентетрахидрофолат до 5-метилтетрахидрофолат.

Последната е активната форма на фолиевата киселина, която е необходима за синтеза на метионин от хомоцистеин и по-нататък за образуването на S-аденозилметионин, основният участник в метилирането на ДНК. Дефицитът на MTHFR има не само тератогенни (увреждащи плода), но и мутагенни (увреждащи ДНК) ефекти.

1. Генът MTHFR се намира на хромозома 1p36.3

Най-изследваната мутация е вариантът, при който нуклеотидът цитозин (С) на позиция 677 е заменен с тимидин (Т).

Честота в популацията: хомозиготи 677T / T -10-16% от европейците

хетерозиготен вариант (677C/T) - 56%

Полиморфизмът 677T на гена MTHFR е свързан с най-малко четири групи мултифакторни заболявания:

- дефекти в развитието на плода,

- рак на гърдата и яйчниците.

Индикации за анализ.

- Повишени нива на хомоцистеин в кръвта (хиперхомоцистеинемия),

- сърдечно-съдови заболявания (по-специално исхемична болест на сърцето (ИБС) и миокарден инфаркт), атеросклероза, атеротромбоза,

- Химиотерапия на рак преди или по време на бременност,

- Фамилна предразположеност към усложнения на бременността, водещи до вродени малформации: дефекти в нервната система на плода, аненцефалия, деформации на лицевия скелет (цепнато небце, цепнатина на устната), пренатална смърт на плода,

-Чревна полипоза, колоректален аденом с консумация на алкохол, рак на ректума,

- Фамилна предразположеност към онкологични заболявания,

- наличие на мутации в BRCA гените,

- Цервикална дисплазия, особено в комбинация с папиломавирусни инфекции.

Аминокиселината хомоцистеин е междинен продукт в синтеза на метионин. Една от причините за прекомерно натрупване на хомоцистеин в кръвната плазма - хиперхомоцистеинемия - е нарушение на ензима MTHFR.

Наличието на хомозиготна форма 677T/T води до почти 10-кратно увеличение на риска от HH. Пациентите с HH имат по-ниски нива на фолиева киселина и витамин B12, консумират повече кафе и пушат по-често от здравите донори].

Корекцията на GG може да се извърши чрез допълнително въвеждане в диетата на кофактори, необходими за метаболизма на хомоцистеин - фолиева киселина, витамини В12, В1 и В6

При носители на MTHFR T/T генотип, с оптимален прием на фолат, нивата на хомоцистеин са умерено повишени. При тежка хиперхомоцистеинемия е известно, че дневният прием на комбинация от 2,5 mg фолиева киселина, 25 mg витамин B6 и 250 µg витамин B12 намалява прогресията на атеросклерозата (измерена чрез каротидна плака), но все още не е доказано, че хомоцистеин-понижаващата терапия предотвратява съдови усложнения при индивиди с умерена HH.

Максималната защита за такива хора е преминаването за цял живот на фолиева зеленолистна диета, която включва повишен (поне 500 г на ден) прием на пресни билки и тъмнозелени ябълки, зелено зеле, спанак, целина, както и череши, авокадо и пресни сирена. Необходимо е да се изключи консумацията на разтворимо кафе, което съдържа синтетична добавка, която забавя спада на нивата на хомоцистеин иизвара, съдържаща излишно количество метионин.

Увеличаване на честотата на алела 677T се наблюдава не само при късна токсикоза (прееклампсия), но и при други усложнения на бременността (отлепване на плацентата, забавяне на растежа на плода, дефект на невралната тръба, пренатална смърт на плода). Комбинацията от 677T мутация с други рискови фактори води до повишена вероятност от ранен спонтанен аборт].

Важността на проблема се вижда от факта, че Министерството на здравеопазването на САЩ през 1992 г. препоръчва на жените, които могат да забременеят, да приемат 400 микрограма фолиева киселина на ден.

При изследване на връзката между мутацията 677T и сърдечно-съдовите заболявания беше установено, че хомозиготната мутация 677T/T се среща много по-често в групата пациенти, отколкото при здрави донори. При млади пациенти с артериална исхемия хомозиготната Т/Т се среща 1,2 пъти по-често [43]. Статистически мета-анализ на 40 независими проучвания на пациенти с коронарна болест на сърцето (ИБС), обобщаващ данни за 11162 пациенти и 12758 здрави донори, показва увеличение на риска от развитие на ИБС с 1,16 пъти при наличие на хомозиготен Т/Т [44]. Ниската степен на риск е свързана с хетерогенността на анализираните популационни проби. При изследването на хомогенни извадки от населението (индивидуални проучвания, не мета-анализ), оценките на риска са много по-високи. По този начин разликата в честотата на T/T хомозиготи при пациенти и здрави донори съответства на 3-кратно увеличение на риска от сърдечно-съдови заболявания в млада възраст.

Развитие на предракови и ракови състояния на колоректалната област.

Подобни предположения бяха изказани от учени, които изследваха голям брой пациенти с рак на дебелото черво и откриха значителна връзка между риска от развитие на ракзаболяване, възраст на пациента, свързан с възрастта дефицит на фолат и T/T MTHFR генотип. Проучване на 379 пациенти с колоректален аденом и 726 здрави донори показа, че мъжете носители на генотипа T/T, които пият много алкохол, имат 3,5 пъти по-висок риск от развитие на аденом. Някои изследователи обаче смятат, че без консумацията на алкохол като един от рисковите фактори, мутацията 677T при колоректален рак е защитен фактор. И така, проучване на пациенти с проксимален колоректален рак показа, че наличието на хомозиготен T/T при пациент води до 2,8-кратно намаляване на риска от неговото развитие.

Рискът от развитие на патология при химиотерапия на рак.

Полиморфизмът на G 77 T влияе върху ефикасността на химиотерапията при рак. Почти всички цитостатични лекарства, използвани в противотуморната терапия, са тератогени, по-специално метотрексатът е антиметаболит, чието действие е свързано с инхибиране на активността на ензима MTHFR. Проучване на малки проби (до 50 пациенти) от пациенти с рак на гърдата показа, че при наличие на T / T хомозигот, рискът от странични ефекти при използване на метотрексат се увеличава десетократно. Трябва да се отбележи, че дори и без тази мутация, жена, която е приемала метотрексат преди бременност, има повишен риск от раждане на дете с хромозомна патология. След лечение с цитостатици, особено при наличие на неблагоприятна генетична основа, е задължително провеждането на ултразвуково сканиране в различни срокове на бременността, за да се изключат анатомични дефекти на плода.

Има малко проучвания на MTHFR генотипа при гинекологични ракови заболявания. Полиморфизмът C677T на гена MTHFR е изследван при голяма група еврейски жени с рак на гърдата ияйчник, включително наследствени форми, свързани с мутации в BRCA гените („гени за рак на гърдата“). При такъв неблагоприятен генетичен фон наличието на Т/Т генотип при пациентите се оказва значим фактор за влошаване на заболяването. Честотата на T/T генотипа е 2 пъти по-висока (33% срещу 17%, P=0,0026) сред жените с двустранен рак на гърдата и рак на яйчниците в сравнение с основната група пациенти. Жените с хетерозиготен С/Т генотип имат двоен онкологичен риск, а при пациенти с хомозиготен Т/Т генотип рискът е три пъти по-висок в сравнение с контролната група. В допълнение, намаленият хранителен фолат повишава генетичния риск до пет пъти в сравнение с контролите.

Потвърждава се и фактът, че инфекцията с папиломен вирус (HPV) е най-важният рисков фактор за развитие на цервикална дисплазия. В същото време беше отбелязано особеното значение на комбинацията от HPV инфекция с T/T MTHFR генотип. Жените, хомозиготни G 77 T/T, трябва първо да получат HPV ваксина.

2.Ген MTRR на метионин синтаза редуктазен протеин се намира на хромозома 5p15.3-p15.2

Метионин синтаза редуктазата е важен протеин в метаболизма на аминокиселината метионин. Метионинът е основна аминокиселина в метаболизма на животните, играеща ключова роля в синтеза на протеини и 1-въглеродни съединения. Активната форма на метионин в тялото е S-аденозилметионин (S-AM). S-AM е донорът на метионин за стотици биохимични реакции на трансметилиране. Основните начини за използване на метиловите групи в клетката са ДНК метилиране и de novo синтез на нуклеинови бази.

Генът MTRR е част от „гените на фолатния цикъл“: метилентетрахидрофолат редуктаза (метионин синтаза редуктаза (MTRR), метионин-синтаза (MTR)). Полиморфизмите в тези гени, заедно с гените за факторите на кръвосъсирването F 2 и F 5, допринасят повече за риска от тромбофилия. Сега е известно, че полиморфизмът 66 A - G в гена MTRR, водещ до заместване на интерлевцин с метионин на 22-ра позиция на протеина, е свързан с атеросклероза, тромбоза, неразпадане на хромозомите и повишен риск от дефекти на невралната тръба на плода.

Индикациите за идентифициране на полиморфни алели в гените на коагулационните фактори F 2 и F 5 и в гените на фолатния цикъл са еднакви

Индикации за анализ. Изследването на генетични фактори за предразположение към тромбоза е показано за следните групи хора:

пациенти с анамнеза за повтарящи се случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ);
пациенти с първи епизод на ВТЕ преди 50-годишна възраст;
пациенти с първи епизод на ВТЕ при липса на рискови фактори от околната среда на всяка възраст;
пациенти с първи епизод на ВТЕ с необичайна анатомична локализация (церебрални, мезентериални, чернодробни вени, портална вена и др.);
пациенти с първи епизод на ВТЕ на всяка възраст, които имат роднини по първа линия (родители, деца, братя и сестри) с тромбоза на възраст под 50 години;
жени с първи епизод на ВТЕ, възникнал по време на бременност, в следродилния период или по време на прием на орални контрацептиви;
жени с необяснима вътрематочна смърт на плода през 2-ри или 3-ти триместър на бременността;
жени с първи епизод на ВТЕ, получаващи хормонална заместителна терапия.

Установено е, че с увеличаване на възрастта цялото количество хомоцистеин и генотипът MTR 2756 AG / GG стават изразени рискови фактори за появата на деца със синдром на Даун в съотношение съответно 6,7 и 3,5. MTR 2756 AG/GG генотип силноувеличава риска от развитие на синдрома на Даун (3,7 пъти).

За изследване на гените за наличие на мутации се взема кръв от вена.

Срокове за изследване - 10 работни дни.

Спешни изследвания - 3 дни.

При спешен преглед заплащането се оскъпява с 30%.