ПОЛИМЕРНИ СЪЕДИНЕНИЯ МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ И ХАРАКТЕРИСТИКИ НА ОСНОВНИ ВИДОВЕ ТРАНСПОРТНИ СИСТЕМИ НА ТЕХНИТЕ
Използването на полимери започва през 60-те години на миналия век. В зависимост от произхода полимерите се делят на естествени (албумин, желатин и др.) и синтетични (полистирол, поливинилалкохол и др.), а според степента на биоразграждане се делят на биоразградими (полиакрилати, полимлечна и полигликолова киселина и др.) и бионеразградими (поливинили) [6, 16].
Към днешна дата полимерните съединения се използват в различни области на медицината. Така полиетиленът с висока плътност се използва за получаване на очни импланти, а полипропиленът се използва за създаване на детайли на костни ендопротези и някои видове шевни материали [2]. Полимерите се използват широко за създаване на съвременни лекарства и транспортни системи.
Полигликоловата киселина има доста висока степен на кристалност (около 45-55%) при висока точка на топене (около 225 0 С), така че нейната разтворимост в органични разтворители е ограничена. Влакната, получени от този полимер, имат висока твърдост, което затруднява използването им като материал за зашиване. В зависимост от обема и формата на получения продукт, пълно разпадане в организма се наблюдава в рамките на 4-6 седмици [6,20].
Полимлечната киселина има степен на кристалност от 37%, при точка на топене 175-178°С. Тя може да съществува в L и D форми. L формата на полимлечната киселина се среща естествено, докато D, L формата се получава синтетично. Времето на биоразграждане в организма на L-формата на полимлечната киселина е около 2 години, а на D,L-формата – 12-16 месеца [6].
Сред биоразградимите полимери най-широко използвани в медицината са полилактидите: полигликолова киселина (PGC), полимлечна киселина (LA), поли(ε-капролактон) и др. [11]. За първи път микрочастици на базата набиоразградимите полимери са получени през 1979 г. от Beck et al [8].
Перспективни са полимерните съединения, чиито молекули съдържат няколко вида мономерни единици или т. нар. съполимери [17]. Полилактид-ко-гликолид (PLGA) е най-удобният съполимер, използван за контролирано освобождаване на различни лекарства [19].
Физикохимичните свойства на полилактид-ко-гликолид се определят от моларното съотношение и последователното подреждане на млечната и гликоловата киселина. Колкото по-голямо е съотношението между лактид и гликолид, толкова по-хидрофобно ще бъде веществото и толкова по-лоша е неговата разтворимост [17,19].
Използването на полимери като носители стана възможно благодарение на: 1) способността да се образуват стабилни микро- и наночастици; 2) ефективната степен на включване на лекарствени вещества с различна физикохимична природа и фармакологични свойства в полимерната матрица; 3) липса на токсичност и пълна биоразградимост в организма [14].
Сравнително наскоро в България са регистрирани лекарства на базата на полимерни носители. Например, действието на удължената форма на Ketolist retard се осигурява от наличието в тях на етилцелулоза и евдрагит, а продължителността на действие на лекарството е 12-14 часа.
Методите за получаване на лекарства на базата на биоразградими полимери се основават на разтворимостта на лекарственото вещество в органични и неорганични разтворители и неговата устойчивост към компонентите на дисперсната система и дисперсионната среда [1]. Основните методи за получаване са диспергиране (директно разтваряне), диализа и емулгиране [1,15].
Методът на дисперсията се прилага за силно водоразтворими полимери и съполимери. За образованиечастици, използващи този метод, изисква силно намаляване на повърхностното напрежение до 10 -2 до 10 -3 mJ/m 2 [1].
Методът на диализата обикновено се използва за полимери с ниска разтворимост във вода. В получената смес преобладават сферичните частици, но не е изключено наличието на други форми на частиците [1, 19].
За полимери със силни хидрофобни свойства се използваемулсионният метод (метод на утаяване). Основава се на разтваряне на амфифилен полимер в органичен разтворител, последвано от добавяне на вода за образуване на първична емулсия, след което се хомогенизира или обработва с ултразвук, за да се получи фина емулсия [1]. Образуването на емулсия е един от ключовите аспекти на този метод, поради факта, че размерът на емулсионните капчици е пряко свързан с размера на частиците [14]. Следователно получените емулсии се класифицират на микроемулсии, мини- или наноемулсии и макроемулсии [11,15].
Макроемулсията е нестабилна термодинамична система с размер на частиците около 100 µm. Нестабилността на тази система се обяснява със способността на тези частици да се агрегират. За да се стабилизира този тип емулсия, е необходимо да се въведе повърхностно активно вещество.
Наноемулсиите (миниемулсии) са кинетично стабилни системи с размер на капките от 10 до 100 nm [9, 14].
Микроемулсиите са многокомпонентни термодинамично стабилни системи с размер на капките от 40 до 100 nm [18]. Основната разлика между емулсията и микроемулсията е стабилността на последната. Стабилността на микроемулсиите се осигурява поради наличието на ентропичен ефект, който възниква между капките на емулсията [15, 18].
Едно от основните предимства на микроемулсиите е тяхната неограничена продължителност.живот, така че те могат да се използват като: 1) универсални разтворители, 2) високоефективни екстракционни системи, 3) (микро) наноакумулатори.
Наскоро се появи информация за използването на микроемулсии като носители на органични молекули, като частици от мазнини и аминокиселини [20].
Едно от направленията за развитие на иновативни процеси в медицината и фармацията е разработването на технология за целенасочена доставка на лекарства до определени човешки органи [5]. Към днешна дата има няколко вида транспортни системи, базирани на полимерни носители: 1) липозоми, 2) полимерни мицели, 4) наночастици, 5) микрокапсули [1].
Липозомите са сферични фосфолипидни капсули с размер около 100-150 nm. Основното предимство на липозомите е включването в тях на хидрофилни и хидрофобни лекарства [12]. Основният недостатък на липозомите като лекарствена форма е нестабилността при съхранение и трудностите при стерилизация. Решението на този недостатък беше появата на полимерни липозоми.
Полимерните мицели са асоциирани на молекулите на повърхностно активното вещество и принадлежат към групата на лиофилните колоидни системи. Важни предимства на полимерните мицели са: тяхната ниска токсичност и висок добив на продукта с ясна степен на разделяне. Основният недостатък е неконтролираното освобождаване на лекарството [1].
Наночастиците са най-обещаващата подгрупа. Те представляват универсална система за доставяне на лекарства, която е в състояние да преодолее различни физиологични бариери и да ги достави до органите [5,7,12,13].
Лекарствата от наночастици се освобождават бавно, със скорост, която може да се контролира.Трябва да се отбележи, че освобождаването на лекарствени вещества от наночастиците може да се случи както от повърхността на наночастицата, така и от цялата маса в резултат на нейното разлагане [20]. Полимерната основа на наночастиците определя техните физикохимични свойства и фармакокинетични параметри на вграденото съединение [13].
За получаване на наночастици се разграничават няколко групи носещи полимери: 1) модифицирани полизахариди (диалдехидно нишесте), 2) модифициран албумин, 3) нанокристали.
Известно е, че в човешкото тяло частиците с малък размер и добра хидрофилна повърхност са по-малко подложени на ретикуларно улавяне и опсонизация. Следователно, хидрофилни повърхностноактивни вещества или съответните съполимери (напр. полиетилен оксид (PEO)) се поставят върху повърхността на наночастиците чрез адсорбция. Този метод се нарича пространствена стабилизация на наночастици [16].
За да се увеличи защитата срещу агрегация на наночастици, се използват биостабилизатори. В допълнение към основната им функция, те се използват за контролиране на разпределението на наночастиците в тялото, времето на престой в стомашно-чревния тракт и прилепването към чревните стени (биоадхезия).
Лекарствените нанокристали могат да бъдат включени в матрични таблетки, макрокапсули и др. В аерозолни форми може да се използва суспензия от нанокристали, слабо разтворими лекарства, като белометанон дипропионат [10].
Инжекционното приложение на суспензия от нанокристали позволява да се регулира биоразпределението на лекарственото вещество в тялото и да се избегне абсорбцията на лекарственото вещество от фагоцитните клетки [12].
В момента нанокристалите се използват в диагностиката на лечението на заболявания: ангиография, лимфография, диагностика на черния дроб, жлъчния мехур с помощта на рентгенов анализ, магнитенрезонансно изследване.
Микрокапсулите са или частици от лекарствено вещество, покрити с полимерна обвивка, или полимерна матрична рамка, в която са разположени разпределени лекарствени вещества [4]. Процесът, чрез който се получават микрокапсулите, се нарича микрокапсулиране или капсулиране.
Микрокапсулирането се използва широко в различни индустрии, включително фармацевтичната индустрия [12]. Преобладаването на капсулирането се обяснява с възможността за включване на несъвместими компоненти в микрокапсули, намаляване на токсичността на веществото, повишаване на стабилността на лекарственото вещество, защита от влиянието на околната среда и получаване на нови физични свойства (намаляване на летливостта, маскиране на вкус, цвят, мирис).
Получаването на микрокапсули се извършва по следните методи [20]: 1) физични и механични методи, 2) химични методи, 3) физични и химични методи.
Физико-механичните методи за получаване на микрокапсули се основават на механичното нанасяне на обвивката върху твърди или течни частици от лекарственото вещество.
Химичните методи за получаване на микрокапсули се основават на използването на мономери, иницииращи и омрежващи агенти. Тези вещества са неприемливи за използване при производството на лекарства поради тяхната висока токсичност.
Физико-химичните методи за получаване на микрокапсули се основават на явлението коацервация, което представлява образуването в разтвор на отделна фаза под формата на коацервати, обогатени с разтворено вещество.
Днес се разграничават проста и сложна коацервация. Простата коацервация се основава на добавянето на съединение (например натриев сулфат), което се смесва добре с вода, което води до фазово разделяне на полимера (например желатин) [3].
Механизмът на образуване на микрокапсули чрез проста коацервация е слабо разбран [7]. Все още не е ясно как се образува черупката. Той се образува или в резултат на адсорбцията на малки капки коацерват, или се образуват големи капки коацерват, които капсулират диспергираното вещество. Този механизъм на действие ще зависи от условията на процеса.
В зависимост от агрегативната стабилност на дисперсната система е възможно образуването на обвивка както върху отделни, така и върху коагулирани частици с образуването на едно- или многоядрени микрокапсули.
Физикохимичните свойства на получените микрокапсули ще зависят от съотношението на капсулирания компонент и полимера, температурата на средата, скоростта на разбъркване, природата и концентрацията на стабилизатора. Следователно чрез промяна на тези параметри е възможно да се получат микрокапсули с определени параметри. Полученият комплекс има висока химична и термична стабилност.
Методът на комплексна коацервация включва образуването на водонеразтворим комплекс чрез взаимодействие на водоразтворими противоположно заредени полимери. Механизмът на образуване на микрокапсули също е слабо разбран [3].
Към днешна дата микрокапсулираните форми на лекарства се използват активно за лечение на различни видове заболявания. Например, микрокапсулираните форми на нитроглицерин увеличават продължителността на действие в организма до 6 часа или повече в сравнение с таблетната форма [19].
Заключение
Въпреки всички постижения на съвременната медицина, терапевтичната ефикасност на много лекарства при различни заболявания остава не много висока. Благодарение на развитието на медицинските технологии е възможно да се получат лекарствени форми по различни методи.удължено действие на базата на полимерни носители с контролирано освобождаване на активното вещество. Използват се различни методи за получаване на препарати с продължително освобождаване. Всички те обаче имат определени недостатъци и следователно изискват допълнително проучване и усъвършенстване.
Използването на лекарствени форми на базата на полимери позволява значително да се увеличи бионаличността и да се сведат до минимум страничните ефекти на тези лекарства.
Рецензенти:
Вергейчик Евгений Николаевич, доктор на фармацевтичните науки, професор, ръководител на катедрата по фармацевтична химия на Пятигорския медицински и фармацевтичен институт - филиал на Държавната бюджетна образователна институция за висше професионално образование "ВолгГМУ" на Министерството на здравеопазването на България, Пятигорск.
Оганесян Едуард Тоникович, доктор на фармацевтичните науки, професор, ръководител на катедрата по органична химия, Пятигорски медико-фармацевтичен институт - филиал на Държавната бюджетна образователна институция за висше професионално образование "ВолгГМУ" на Министерството на здравеопазването на България, Пятигорск.