Полирезистентност
Мултирезистентност - множествена резистентност на бактериите към антибиотици.
В много случаи лекарствената резистентност се дължи на мутация, специфична за даден цитостатик (това е най-често срещано при антиметаболитите), но понякога мутация, възникнала след лечение с цитостатик, причинява резистентност към лекарства от различни групи.
Р-гликопротеин. Един от механизмите на мултирезистентност е индуцирането на експресия или амплификация на гена ABCB1 (MDR1). Той кодира P-гликопротеин, 170 kDa мембранен протеин, който бързо премахва хидрофобните съединения от клетката. Тъканите, от които произхождат тумори с ниска чувствителност към химиотерапия (рак на бъбреците, надбъбречните жлези, рак на дебелото черво), съдържат P-гликопротеин и са нормални. Винка алкалоиди, антрациклини, дактиномицин, епиподофилотоксини, колхицин се отстраняват от клетката от Р-гликопротеина и индуцират неговия синтез. Под действието на един от тях туморът придобива резистентност към другите, но запазва чувствителността към други групи цитостатици (алкилиращи агенти, антиметаболити). Калциевите антагонисти (верапамил), амиодарон, хинидин, циклоспорин, фенотиазини и други средства са изследвани като инхибитори на P-гликопротеин.
Нарушаване на апоптозата. Всички клетки, включително туморните клетки, трябва да запазят механизмите на репликация и възстановяване на ДНК, за да не загубят генетичната информация, необходима за оцеляването. При дефект в апоптозата туморните клетки продължават да се делят, натрупвайки несдвоени ДНК нуклеотиди и мутации. Клетките с нарушена апоптоза се характеризират с анеуплоидия (често се наблюдава при по-агресивни тумори) и мутации в гена TP53.
- p53 - туморен растежен супресорен протеин (кодиран е от гена TP53), той предизвиква апоптоза, когато ДНК е увредена. връзки,увреждайки ДНК, повишава нивото на протеина p53 в нормалните клетки, след което причинява забавяне на клетъчния цикъл в периодите G1 и G2, предотвратявайки прехода към S периода, в който се синтезира ДНК. Смята се, че p53 играе ключова роля в поддържането на целостта на генома. Нормалният p53 протеин потиска активността на ABCB1 генния промотор, докато мутантният p53 може да я увеличи. Мутации на гена TP53 се откриват в повече от 50% от човешките тумори. Туморите с мутации или делеции на TP53 са резистентни към различни цитостатици. Дисфункцията на протеина p53 може да бъде важен механизъм на лекарствена резистентност поради повишена експресия на гени, отговорни за навлизането в S периода и бързия клетъчен растеж.
- Bcl2 е протеин, който инхибира апоптозата. Промените в експресията на гена BCL2 (и свързаните с него гени) могат да доведат както до потискане, така и до стимулиране на апоптозата, предизвикана от химиотерапия и лъчева терапия. При условия на неконтролиран туморен растеж могат да възникнат и други генетични дефекти, които нарушават апоптозата.
- NFKB е семейство от транскрипционни фактори, чието активиране предотвратява апоптозата, предизвикана от редица външни фактори, включително различни цитокини, TNF-алфа, химиотерапия и лъчетерапия.
Връзката между протеините p53, NFkB и Bcl2 и чувствителността към химиотерапия е сложна.