Продължителна блокада на ангиогенезата при метастатичен колоректален рак (нови данни) -
Продължителна блокада на ангиогенезата при метастатичен колоректален рак: Нови доказателстваE.V.Artamonova
РезюмеДаденият преглед обсъжда нова стратегия за продължителна употреба на бевацизумаб при метастатичен колоректален рак. Анализът на представените рандомизирани проучвания показва, че след първоначалната употреба на лекарството в комбинация с по-интензивен режим на химиотерапия е препоръчително да се премине към поддържаща терапия с бевацизумаб ± флуоропиримидин. Приложението на бевацизумаб трябва да продължи до прогресия на заболяването. По време на прогресирането на процеса, продължаването на бевацизумаб, чрез промяна на режима на химиотерапия, значително повишава процента на преживяемост и има известно предимство пред други терапевтични възможности.Ключови думи:метастатичен колоректален рак, бевацизумаб, постпрогресивна терапия.RezyumeV predstavlennom obzore obsuzhdaetsya nova strategijа prolongirovannogo primeneniya bevacizumab при метастатичен колоректален рак. Analiz predstavlennykh randomizirovannykh issledovanij pokazal, chto posle ini'ialnogo nadsnaceniya preparata odnovremenno s bolee intensivnym himioterapevticheskim régimen celesoobrazno perehodit' na podderzhivayuschee lechenie bevacizumab ± ftorpyrimidin. Въвеждането на бевацизумаб трябва да продължи, докато заболяването прогресира. Когато процесът напредва, продължаването на бевацизумаб с промяна на химиотерапевтичния режим надеждно повишава процента на преживяемост и има предимства пред други терапевтични възможности.Ключови думи:метастатичен колоректален рак, бевацизумаб, лечение след прогресия.
Повечето пациенти с метастатично заболяванепациентите с колоректален рак (mCRC) имат неоперабилни метастази и се нуждаят от продължителна химиотерапия (CT), която включва периодично преминаване от един режим на лечение към друг. Продължителната химиотерапия с използване на съвременни двойни комбинации е придружена от тежка токсичност, така че след 4-6 месеца от първоначалното лечение е възможно прекъсване (понякога се нарича "химиотерапевтична ваканция") или преминаване към по-малко интензивна "поддържаща" терапия [1]. Основната цел на лечението на пациенти с неоперабилни метастази е да се увеличи продължителността на живота, като същевременно се запази качеството му, доколкото е възможно. Тази цел се постига, наред с други неща, с помощта на съвременни схеми и комбинации, включително таргетни лекарства, както и оптимизиране на продължителността и последователността на тяхното използване. Неоангиогенезата е един от универсалните механизми на туморна прогресия и антиангиогенната стратегия се използва широко при лечението на голям брой злокачествени неоплазми, включително mCRC. Бевацизумаб, хуманизирано моноклонално антитяло срещу васкуларен ендотелен растежен фактор, е може би най-проучваният прицелен агент при тази патология и може успешно да се използва както в 1-ва, така и в 2-ра линия на CT mCRC. Анализът на резултатите от различни проучвания показа, че за разлика от анти-EGFR-MKA, които не трябва да се предписват едновременно с перорални флуорипиримидини или схеми, базирани на мастиленоструйно приложение на 5-флуорурацил [2–4], бевацизумаб се комбинира ефективно с почти всяка комбинация, използвана в клиничната практика [5–8], а гъвкавият режим на дозиране (прилагане 1 път или 3 седмици) ви позволява да го назовете позволява 2 пъти или 3 седмици) Неговият универсален химиотерапевтичен партньор. До известна степен липсата на предикторни маркери за отговор може да се счита за определен недостатък на лекарството.при терапията обаче този недостатък се превръща в значително предимство: ползата от добавянето на бевацизумаб се регистрира в различни подгрупи пациенти и не зависи, наред с други неща, от наличието или отсъствието на мутация на KRAS ген [9, 10]. По този начин днес бевацизумаб е здраво интегриран в химиотерапията с mCRC, но оптималната продължителност на употребата му остава неясна доскоро.
Оптималната продължителност на употребата на бевацизумаб е до прогресия на заболяванетоЗа първи път чрез допълнителен анализ на резултатите от едно от ключовите проучвания NO 16966 бяха получени данни за целесъобразността на дългосрочна терапия с бевацизумаб и продължителна блокада на ангиогенезата [11, 12]. Това проучване включва 1401 пациенти с неоперабилен mCRC, рандомизирани в 4 групи: FOLFOX, XELOX, FOLFOX + бевацизумаб и XELOX + бевацизумаб. Бяха поставени две цели: да се докаже, че преживяемостта без прогресия (PFS) с добавянето на бевацизумаб значително се увеличава и два режима на химиотерапия (FOLFOX и XELOX) са еднакво ефективни, така че сравнението беше извършено 2x2: всяка химиотерапия срещу всяка химиотерапия + бевацизумаб и FOLFOX (+/- бевацизумаб) срещу XELOX (+/- бевацизумаб). И двете цели на изследването бяха постигнати и тъй като се интересуваме от оптималната продължителност на прилагане на бевацизумаб, ще разгледаме подробно резултата от съответната част от извършения анализ. В цялата (ITT) група добавянето на бевацизумаб към схемите FOLFOX или XELOX повишава PFS с 1,4 месеца в сравнение с химиотерапията самостоятелно (9,4 месеца срещу 8,0 месеца, HR 0,83; p = 0,0023), но 71% от всички пациенти са прекратили терапията рано поради причини, несвързани с прогресията на заболяването. В същото време е спряна не само химиотерапията, но и въвеждането на бевацизумаб. Ако разграничим пациентите, които са продължили да получаватбевацизумаб до прогресия, тогава добавянето на лекарството осигурява значително по-голямо (с 2,5 месеца) увеличение на PFS в сравнение само с химиотерапия: медианата на PFS достига съответно 10,4 спрямо 7,9 месеца (HR 0,63; p 0,05). Следователно ранното спиране на бевацизумаб не стимулира растежа на тумора, но намалява потенциалната полза от лекарството.
Бевацизумаб в схеми на поддържаща терапия за mCRC Концепцията за "поддържащо" лечение, която се формира през последните години, предполага, че след 4-6 месеца непрекъсната по-интензивна комбинирана химиотерапия пациентите могат да бъдат прехвърлени на по-малко интензивно (и съответно по-малко токсично) лечение, като правило, с един флуоропиримидин. Подобен трансфер избягва развитието на неприемлива токсичност, не намалява процента на преживяемост и според повечето експерти има значителни предимства пред пълното прекъсване на лечението [14-16]. По-ранни данни за целесъобразността от непрекъснато прилагане на бевацизумаб до прогресия на заболяването предоставиха основата за изследване на лекарството в различни поддържащи режими (две от тези фаза III рандомизирани проучвания приключиха тази година и бяха докладвани на ASCO 2013). Една от първите рандомизирани фаза III MACRO програми (n=480) сравнява ефикасността на продължителната терапия с XELOX + бевацизумаб до прогресия на заболяването (n=239) или 6 цикъла на същия режим на XELOX + бевацизумаб (n=241), последвани от поддържаща монотерапия с бевацизумаб [17, 18]. Честотата на обективния отговор (ORR) за групите е 47 и 49% (HR 0,89), медианата на PFS е 10,4 и 9,7 месеца (HR 1,11), средната OS е 23,4 и 21,7 месеца (HR 1,04); ориз. 1.
Друго рандомизирано проучване фаза III, SAKK 41/06, също представено на ASCO 2013, направи неуспешен опит да докаже, че пълното прекъсване на лечението, включително спирането на бевацизумаб, не влошава резултатите в сравнение с поддържащата терапия с бевацизумаб (дизайн без по-ниска ефективност) [21]. Проучването включва 262 пациенти с mCRC, които са получили 1-ва линия CT + бевацизумаб за 4-6 месеца без прогресия на заболяването, след което е проведена поддържаща монотерапия с бевацизумаб 7,5 mg/kg веднъж на всеки 3 седмици в група 1, лечението е спряно в група 2. Използван е неинфериорен дизайн (хипотезата „анулирането на бевацизумаб не е по-лошо от неговото продължаване“), основната цел е средното време до прогресия (TRT). Резултатите от изследването са представени на фиг. 3, е показано, че прекъсването на терапията влошава TRT в сравнение с поддържането с бевацизумаб.
