Ролята на микробната инфекция и чревния пермеабилитет в патогенезата на ревматоидния артрит, издателство "Практика"
М.А. КУНСТ 1, С.П. Якупова 1, О.Д. ЗИНКЕВИЧ 2, Р.З. АБДРАКИПОВ 3, М.А. Афанасьева 3, Е.В. Сухорукова 3
1 Казански държавен медицински университет, 420012, Казан ул. Бутлерова, д. 49
2 Казанска държавна медицинска академия, 420012, Казан ул. Бутлерова, д. 36
3 Републиканска клинична болница MZ RT, 420064, Казан, ул. Оренбургски тракт, d. 138
Изкуство. (843) 298-37-70, e-mail: [имейл защитен] 1
Якупова Светлана Петровна — кандидат на медицинските науки, доцент в катедрата по болнична терапия, тел. +7-917-869-30-18, имейл: [имейл защитен] 1
Олег Данилович Зинкевич — кандидат на биологичните науки, i.o. ръководител на централната изследователска лаборатория, тел. +7-927-407-64-54, e-mail: [email protected] 2Абдракипов Рифкат Зявдатович — началник на отделението по ревматология, тел. +7-965-607-97-70 имейл: [имейл защитен] 3
Афанасиева Марианна Анатолиевна — ревматолог, тел. +7-917-273-12-94, e-mail: [имейл защитен] 3
Сухорукова Елена Василиевна — ревматолог, тел. +7-917-270-85-24, имейл: [имейл защитен] 3
За редица ревматични заболявания е доказана иницииращата роля на микробната инфекция. Има данни за ролята на безсимптомните инфекции на пикочните пътища, причинени от Proteus при ревматоиден артрит (RA), и субклиничните чревни инфекции, причинени от Klebsiella, при анкилозиращ спондилит и болест на Crohn. Счита се, че молекулярната мимикрия е основният механизъм, който води до развитието на тези заболявания.
Ключови думи: ревматоиден артрит, чревна пропускливост, бактериална мимикрия.
M.A.KUNST1,S.P.ЯКУПОВА1,O.D.ЗИНКЕВИЧ2,R.Z.АБДРАКИПОВ3,M.A.АФАНАСЬЕВА3,E.V.СУХОРУКОВА3
1 Казански държавен медицински университет, ул. Бутлеров 49, Казан, Руска федерация, 420012
2 Казанска държавна медицинска академия, ул. Бутлеров 11, Казан, Руска федерация, 420012
3 Републиканска клинична болница на Министерството на здравеопазването на Република Татарстан, 138 Orenburgskiy Trakt, Казан, Руска федерация, 420064
Ролята на микробната инфекция ичревната пропускливост в патогенезата на ревматоидния артрит
Kunst M.A. — следдипломен студент в катедрата по болнична терапия, тел. (843) 298-37-70, [имейл защитен] 1
Якупова С.П. — д-р по медицина, доцент в катедрата по болнична терапия, тел. +7-917-869-30-18, имейл: [имейл защитен] 1
Зинкевич О.Д. — д-р по биология, заместник-ръководител на Централната изследователска лаборатория, тел. +7-927-407-64-54, e-mail: [имейл защитен] 2
Абдракипов Р.З. — началник на отделение по ревматология, тел. +7-965-607-97-70 имейл: [имейл защитен] 3
Афанасиева М.А. — ревматолог, тел. +7-917-273-12-94, e-mail: [имейл защитен] 3
Сухорукова Е.В. — ревматолог, тел. +7-917-270-85-24, имейл: [имейл защитен] 3
Известно е, че микробната инфекция играе отключваща роля при редица ревматични заболявания. Има констатации за ролята на асимптомната инфекция на пикочните пътища, причинена от Proteus, за развитието на RA, както и ролята насубклинични чревни инфекции, причинени от Klebsiella при анкилозиращ спондилит и болест на Crohn. Молекулярната мимикрия се счита за основен механизъм на развитие на тези заболявания. В днешно време има неинвазивни методи за оценка на чревния пермеабилитет (не в българската версия - EN).
Ключови думи: ревматоиден артрит, чревна пропускливост, бактериална мимикрия.
Ревматоидният артрит (RA) е хетерогенно заболяване, чиято патогенеза се основава на сложна, слабо разбрана комбинация от генетично определени и придобити дефекти в нормалните регулаторни механизми, които ограничават патологичното активиране на имунната система в отговор на потенциално патогенни и често физиологични стимули. Честотата на РА сред възрастното население, както в България, така и в света, е средно 0,6-1,3% (при жени на 65 години - около 5%). Съотношението жени-мъже е 2-3:1. Засегнати са всички възрастови групи, включително деца и възрастни хора. Пикът на заболеваемостта е 30-55 години. Според официалната статистика през 2012 г. в България са регистрирани над 281 000 болни от РА [1].
Отличителна черта на RA е прогресията на ставните промени с развитието на персистираща ставна деформация и нарушена функция. Протичането на заболяването е силно вариабилно, при някои пациенти е много дълго, деформациите се развиват бавно; при някои пациенти прогресията настъпва катастрофално бързо, което води до трайна инвалидност. В тази връзка идентифицирането на патогенетичните механизми, които допринасят за неблагоприятното протичане и лошия отговор на терапията на ревматоиден артрит, както и търсенето на нови RA биомаркери с диагностична точност и прогностична стойност, е важна задача на съвременната ревматология [2].
Според някои учени в развитието на автоимунните заболявания, освен генетичните фактори, основна роля играят и факторите на околната среда под формата на микробни инфекции. За редица ревматични заболявания е показана началната роля на микробната инфекция: ревматизъм, реактивен артрит. При ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и болест на Crohn тази ясна връзка с микробна инфекция обикновено липсва. Но има доказателства за ролята на асимптомната инфекция на пикочните пътища Proteus при RA; и при анкилозиращ спондилит и болест на Crohn, субклинични чревни инфекции, причинени от Klebsiella.
Молекулярната мимикрия се счита за основен механизъм, който води до развитието на тези заболявания. При генетично предразположени индивиди микробът причинител може да инициира заболяване, последвано от производството на антимикробни и кръстосани автоантитела, които се свързват с антигени и увреждат тъканите чрез активиране на системата на комплемента и производство на цитотоксични продукти от възпалителни клетки [3].
Понастоящем се формира идея за така наречената транслокация на бактерии и техните антигени от чревния лумен. Дефинира се като миграция на живи бактерии от микроорганизми в мезентериалните лимфни възли и други системи и органи, отдалечени от червата. През последните години обаче се заговори за транслокация не само на живи бактерии, но и на отделни молекули на микроорганизми, както и на техните метаболитни продукти.
Мукусният слой в дебелото черво, приблизително 800 µm, се състои от вътрешен плътно прикрепен слой от приблизително 100 µm и външен, по-свободен слой от приблизително 700 µm. По този начин бактериите, живеещи в дебелото и дебелото черво, трябва да преминат приблизително 1000 дължини на бактериални клетки.гъста вискозна слуз, съдържаща висока концентрация на антимикробни пептиди, за да влезе в контакт с повърхността на епителните клетки.
Основният макромолекулен компонент на чревната слуз е гликопротеинът муцин; той се състои от 70% въглехидрати, които са основно отговорни за вискозните свойства на муцина. Една от ключовите функции на муцина е да поддържа висока концентрация на антимикробни молекули в среда, близка до епитела. Задържането на поликатионни дефензини в слуз се засилва чрез електростатично взаимодействие с полианионни муцинови молекули (сулфатирани и сиалилирани муцинови олигозахариди са отрицателно заредени) [4].
Междуклетъчната пропускливост е свързана с транспорта на място между епителните клетки, които са свързани чрез междуклетъчни връзки: плътни връзки, междинни съединения и дезмозоми.
Тесните и междинните връзки са свързани с цитоскелета. Те са много динамични и тяхната пропускливост може да се промени в отговор както на външни, така и на вътреклетъчни стимули. Много сигнални молекули участват в регулирането на функцията на тези контакти. Бактериите могат също така да се транслокират през чревния епител, използвайки трансцелуларния път и включвайки ендоцитоза [5].
Чревният епител действа като селективно пропусклива бариера, която позволява навлизането на хранителни вещества, електролити и вода и поддържа ефективна защита срещу токсини, антигени и чревна флора. Но редица микроорганизми могат да променят тази пропускливост.
Излагането на Clostridium difficile на еукариотни клетки води до деполимеризация на актина, появата на неговите разтворими фрагменти и повишаване на междуклетъчната пропускливост. Това се дължи на действието на токсините А и В, които причиняват гликозилиране на протеини с помощта на UDP - глюкоза. Clostridia може и директноразграждат протеини с плътна връзка.
Ентеропатогенната Escherichia coli има огромен биологичен арсенал, в резултат на което се извършва разрушаването на клетъчните бариери, освен това чрез фосфорилиране / дефосфорилиране на ключови протеини с плътна връзка. Известно е, че фосфорилирането на оклудин поддържа непокътнат протеинов комплекс с плътна връзка и междуклетъчна бариерна функция. Дефосфорилирането води до неговата реорганизация.
Bacteroides fragilis, Vibrio cholera разрушават плътно свързаните протеини и повишават чревната пропускливост чрез цинк-зависими протеинази, чиито мишени са фибриноген, желатин, актин, а също и извънклетъчния домен на кадхерин. Излагането на клетките на тези микроорганизми за един час доведе до освобождаване на 28 и 33 kDa фрагменти от интактната 120 kDa кадхеринова молекула.
Helicobacter pylori също причинява повишаване на пропускливостта чрез промяна на локализацията на протеини, свързани с плътните връзки на стомашните епителни клетки. Често има и двата начина на проникване на микроорганизми: при пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn повишената пропускливост е свързана както с бактериална трансцитоза, така и с промени в междуклетъчните контакти. Освен това има механизъм за определена синергия между микроорганизмите. По този начин е доказано, че Campylobacter засилва транслокацията на неинвазивни миши чревни бактерии при липса на променена чревна пропускливост. Този процес на трансклетъчна транслокация може да наруши плътните връзки на ентероцитите, но този ефект обикновено се наблюдава след продължителна инкубация (>24 часа). Съществуващите резултати показват, че той бързо индуцира транслокация на неинвазивна E. coli през непокътнат чревен епител по трансцелуларен начин (Тагове: бактериална мимикрия, E.V. Сухорукова, чревна пропускливост, M.A. Афанасиев, М.А. КУНСТ, О.Д. ЗИНКЕВИЧ, Практическа медицина 04 (14) Иновационни технологии в медицината. Том 1, Р.З. Абдракипов, Ревматоиден артрит, S.P. Якупова