свързан с възрастта андрогенен дефицит
Проблемът с възрастовия андрогенен дефицит при мъжете (андропауза) е изключително важен не само поради разпространението му, но и поради значителния принос на дефицита на тестостерон за нарушенията на много метаболитни процеси в организма.
Въведение
Биосинтезата на половите хормони се контролира от гонадотропните хормони на хипофизната жлеза. Основният стимулатор на стероидообразуващите клетки на тестисите и яйчниците е лутеинизиращият хормон (LH). Предпоставка е участието в този процес на фоликулостимулиращ хормон (FSH).
Метаболизъм и транспорт на тестостерон. В митохондриите на Лайдиговите клетки холестеролът се превръща в прегненолон. Тестостеронът се образува от прегненолон в цитозола. Синтезът на тестостерон включва няколко етапа. Секрецията на тестостерон се контролира от лутеинизиращия хормон и има импулсен характер: тестостеронът се освобождава от клетките на Leydig на всеки 60-90 минути. На ден се отделят около 7 mg тестостерон. Тестостеронът се инактивира в черния дроб и се екскретира главно в урината като 17-кетостероиди (андростерон и етиохоланолон). Свободният тестостерон и тестостеронът, свързан със серумния албумин, лесно навлизат в целевите клетки. Вътре в клетките тестостеронът може да се преобразува в дихидротестостерон и естрадиол. Превръщането на тестостерона в дихидротестостерон става както в тестисите, така и извън тестисите с участието на 5-алфа редуктаза. Основното количество дихидротестостерон (около 300 mcg / ден) се образува в простатната жлеза. Естрадиолът се синтезира от тестостерон с участието на ароматаза. При възрастен мъж се образуват около 40 mcg естрадиол на ден, от които 10 mcg са в тестисите и 30 mcg са извън тестисите. По-голямата част от серумния тестостерон е свързан с глобулина, свързващ половите хормони, и с албумина. дялсвободният тестостерон е 1-3%, а делът на тестостерона, свързан с албумина, е около 40% от общото количество тестостерон в серума. Само свободният тестостерон и свързаният с албумин тестостерон могат да навлязат в прицелните клетки. По този начин приблизително половината от циркулиращия тестостерон е достъпен за целевите клетки. Глобулинът, който свързва половите хормони, се образува главно в черния дроб. Тестостеронът потиска, а естрогените стимулират синтеза на този глобулин, така че нивото му зависи от съотношението естрадиол/тестостерон в серума. Синтезът на глобулин, свързващ половите хормони, също се влияе от Т3 и Т4.
Биологичното действие на половите хормони се медиира с участието на специфични рецептори, присъстващи на повърхността на клетките на тъканта на целевите органи и осигуряващи улавянето на молекулата на хормона и нейното прехвърляне в клетката. Целевите органи за андрогените са мъжките репродуктивни органи, космените фоликули, разположени върху участъци от кожата, съответстващи на мъжкия тип окосмяване, и мускулна тъкан. Особено важна роля в регулацията на сексуалната функция играят рецепторите на половите хормони, разположени в клетките на хипоталамуса.
Тестостеронът и дихидротестостеронът участват в : •сексуална диференциация •сперматогенеза •развитие на вторични полови белези и структури •анаболни процеси и генна регулация •сексуално поведение, характерно за мъжете
. При здрави мъже тестостеронът циркулира в кръвта в три фракции: (1) свободен (несвързан) тестостерон; (2) тестостерон, свързан с неговия протеин с висок афинитет, глобулин, свързващ половите хормони; (3) свързан с албумин тестостерон (по-малко стабилен от глобулина, свързващ половите хормони). Само 43% от циркулиращия тестостерон ебиологично активен, т.е. способен да взаимодейства с рецептори в целевите клетки.
Свързан с възрастта андрогенен дефицит
Тестостеронът е основният хормон в мъжкото тяло. При деца и юноши дефицитът на тестостерон обикновено има вроден (генетичен) произход и се диагностицира, ако пубертетът е забавен или изобщо не настъпи. Процесът на стареене при мъжете също е хормонално зависим. Изчезването на жизнените функции се дължи на намаляване на нивата на тестостерон. Мъжът започва да остарява преди жената. Нивото на тестостерон в кръвта на мъжа намалява с 1-3% годишно, като се започне от 30-35-годишна възраст. До 42-49-годишна възраст около 8% от мъжете имат тестостеронов дефицит. Недостатъчността на циркулиращия тестостерон в кръвта (увеличава се с възрастта) води до компенсаторно повишаване на лутеинизиращия хормон. Увеличаването на последното показва увеличаване на образуването на съответния освобождаващ фактор на хипоталамуса и, очевидно, увеличаване на стимулиращия ефект от покриващите структури на централната нервна система. По този начин свързаната с възрастта хипопродукция на тестостерон причинява нарушение на цялата многостепенна структура на неврохуморалната регулация. Отговорът на хипоталамуса обаче не винаги е строго специфичен. Това обяснява паралелното повишаване на фоликулостимулиращия хормон и може би поради същата причина има намаляване на нивото на соматотропин, инсулиноподобен растежен фактор, мелатонин, както и нарушение на минералния, въглехидратния, липидния метаболизъм, функцията на черния дроб и панкреаса. Освен това има паралелно намаляване на количеството естрадиол, повишаване на нивото на протеините, които свързват хормоните, така че с всяка година от живота проблемите се влошават.
. На 80 годинисредното ниво на общия тестостерон е около 60% от средното му ниво на 20-годишна възраст, а свободният - само 20%. Тази разлика в нивата на фракцията се обяснява с увеличаването на съдържанието на глобулин, свързващ полови стероиди (свързващ пола хормон) при по-възрастните хора, което води до относително увеличение на свързаната форма на тестостерон. Въпреки това, въпреки намаляването на нивото на общия тестостерон с възрастта при мъжете, при повечето от тях той не достига нивата на истинския хипогонадизъм (по-малко от 12 nmol / l).
Причините за свързания с възрастта андрогенен дефицит понастоящем не са напълно ясни. Сред тях се считат намаляване на броя на клетките на Leydig, намаляване на плътността на рецепторите за лутеинизиращ хормон, намаляване на производството на ензими за синтез на тестостерон, дисрегулаторни нарушения в хипоталамус-хипофизната жлеза и генетично предразположение.
Клинична картина. Клиничните симптоми на андрогенен дефицит могат да бъдат маскирани от съпътстваща соматична патология. При липса на тестостерон, сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване, атеросклероза, инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2, остеопения и остеопороза, анемия, суха кожа, намалена мускулна маса и сила, еректилна дисфункция, както и вегетативни нарушения, които включват колебания в нивата на кръвното налягане, кардиалгия, световъртеж, повишено изпотяване, внезапно зачервяване на лицето и шията и развиват се прословутите „горещи вълни“. Нивото на триглицеридите и липопротеините с ниска плътност (LDL) при пациенти с дефицит на тестостерон е статистически значимо по-високо, отколкото при здрави индивиди, а нивата на общия холестерол и холестерола на липопротеините с висока плътност (HDL) не се различават значително. Следователно ниската концентрация на тестостерон играе безусловна роля впатогенезата на атеросклерозата. Доказана е отрицателна обратна връзка между нивата на тестостерон и хроничната депресия. При лечение на пациенти с андрогенен дефицит с тестостеронови препарати се наблюдава значително подобрение на настроението и изчезването на депресивния синдром.
Характеристики на възникващия свързан с възрастта андрогенен дефицит : •постепенно намаляване на синтеза на тестостерон от клетките на Лайдиг •постепенно намаляване или липса на повишаване на нивото на лутеинизиращия хормон при ниски нива на тестостерон •намаляване на нивото на всички тестикуларни и надбъбречни андрогени •повишена ароматизация на андрогени на фона на затлъстяване, хиперестроген емия •постоянно намаляване на нивото на свободния и биологично наличен тестостерон в плазмата • коморбидни хронични заболявания, водещи до намалено производство на андрогени
Диагностични критерии. Според съвременните концепции свързаният с възрастта андрогенен дефицит се характеризира с намаляване на серумните нива на тестостерон под 12 nmol/l в комбинация с поне един от следните клинични признаци: (1) сексуална дисфункция под формата на намалено либидо, еректилна функция и чувствителност на пениса, затруднено постигане на оргазъм и намаляване на обема на еякулата; (2) намаляване на общия тонус, повишена умора; (3) лошо настроение или депресия; (4) повишена раздразнителност; (5) нарушена концентрация и други когнитивни разстройства; (6) горещи вълни; (7) намаляване на костната минерална плътност, което води до остеопения, остеопороза и повишен риск от фрактури.
Принципи на терапията
Целта на заместителната терапия при пациенти със свързан с възрастта андрогенен дефицит е да възпроизведе естествения процес на производство на тестостерон.
Лечението на свързания с възрастта андрогенен дефицит трябва да започне само ако има точно клинично и биохимично потвърждение на диагнозата. По-добре е решението за назначаването на терапия с тестостерон да бъде взето от андролог, който е преминал специално обучение и разбира ендокринологията, проблемите на плодовитостта, еректилната дисфункция и психосексуалните проблеми.
. Понастоящем общодостъпните лекарствени форми на тестостерон включват краткотрайни и дългодействащи орални и мускулни препарати, имплантируеми дългодействащи форми с бавно освобождаване и трансдермални форми. Въпреки това, нито инжекционните форми, нито таблетките, нито геловете са в състояние да възпроизведат циркадния ритъм на производството на тестостерон в тестисите.
Най-често използваната инжекционна форма е тестостерон енантат (сустанон, делатестрил, тестенат) или тестостерон ципионат (тестостерон депо). Редовните интрамускулни инжекции на 250 mg тестостерон енантат на всеки 18-28 дни поддържат необходимото ниво на лекарството в кръвта. За дългосрочна терапия с тестостерон са разработени удължени форми, когато една интрамускулна инжекция от 1000 mg тестостерон ундеканоат е в състояние да нормализира нивото на тестостерон в кръвта за 3 месеца. Тази форма на лекарството не води до повишаване на нивата на тестостерон над физиологичните и поддържа стабилна нормална концентрация в кръвния серум за дълго време с малък брой инжекции (4 вместо 17 на година). В същото време ефектът върху костната плътност, еритропоезата и мускулната маса е в съответствие с този на другите форми на тестостерон. Оралният тестостерон ундеканоат (Андриол, Нувир) влиза в кръвта като част от хиломикрони, преминавайки през лимфната системачервата и навлизайки в гръдния лимфен канал. В същото време той достига до целевите органи по-рано от черния дроб. Абсорбцията в червата се подобрява, когато се използва маслената форма на лекарството и когато се приема с мазни храни. Серумните нива на тестостерон обаче обикновено са неоптимални поради непредсказуемата бионаличност на тази форма и честите стомашно-чревни смущения. Съществуващите ограничения (необходимостта от 3-кратен прием, честият прием на мазни храни) не позволяват на тестостерон ундеканоат да се превърне в лекарство по избор при повечето пациенти. Възможно е трансдермално приложение на тестостерон под формата на тестостерон-съдържащ хидроалкохолен гел (Андрогел). След нанасяне на 5-10 g от гела (50-100 mg тестостерон) върху кожата (в областта на корема, раменете) се определя серумното ниво на тестостерон, дихидротестостерон и естрадиол в нормалните граници. Гелът изсъхва за 5 минути (душ след 30 минути не влияе на нивото на тестостерона в кръвта).
Предписването на тестостеронови препарати като цяло е безопасно, но трябва да сте наясно с противопоказанията, които основно включват : •карцином на простатата •карцином на гърдата •тежка обструкция на пикочните пътища •планирано родителство
Относителните противопоказания включват : •полицитоза •синдром на сънна апнея •гинекомастия с неизвестна етиология
Препоръчително е да започнете терапия с тестостеронови препарати при липса на декомпенсирана коронарна артериална болест, сърдечна недостатъчност. Заместителната терапия с тестостерон може да има някои странични ефекти, включително еритроцитоза, акне или мазна кожа и намалено производство на сперма.
Контрол на терапията. През първата година от терапията с тестостерон пациентите трябва да се подлагат редовноизследване. В съответствие с препоръките нивото на простатно-специфичния антиген се изследва първо 1 път на 3 месеца и ако остане стабилно в продължение на 1 година, след това 1 път годишно; контролирайте нивата на тестостерон до достигане на нормални стойности. Определете показателя за обема на простатата / остатъчния обем на урината чрез трансректална ултрасонография. Освен това на всеки 12 месеца се извършва дигитален ректален преглед.
Въпреки аналогиите с менопаузата, промените, които настъпват при мъжете (андрогенен дефицит, свързан с възрастта), се различават значително от тези при жените, когато има рязко намаляване на функционалната активност на яйчниците със значително намаляване на естрогенемията, менструацията изчезва, появяват се характерни симптоми на менопаузата и завършва фертилният период. Тези резки промени са отразени в термина "климакс" (от латински climax - стълба, стъпало). През 1939 г. Вернер предлага по аналогия термина "мъжка менопауза". При мъжете обаче няма толкова рязък спад в нивата на хормоните, освен това способността за възпроизвеждане в някои случаи се запазва до старост, така че този термин е неправилен.