Тайните на синдрома на Даун
Много хора знаят филма "Полет над кукувиче гнездо", базиран на романа на Кен Кеси, който описва живота на човек с умствени увреждания. Вероятно от този филм мнозина научиха за такова заболяване катоСиндром на Даун. Независимо от това, въпреки факта, че това име е добре познато на мнозина, не всеки е наясно какво е синдромът на Дайн. Междувременно медицинските изследвания разкриват все повече и повече мистерия около това заболяване.
Този синдром е описан за първи път от английския лекар Лангдън Даун (1828-1896). През 1866 г. в Наблюдения върху етническата класификация на умствено изостаналите хора той описва морфологичните характеристики на хората с умствени увреждания. Такова дете външно се различава от другите деца: има наклонен разрез на очите, малка глава, плоско лице, необичайна захапка, къси ръце и крака. Има нарушена координация на движенията и слаб мускулен тонус.
В допълнение към подробното изброяване на външните характеристики, д-р Даун отбеляза също, че децата имат чести сърдечни и ендокринни дефекти и че децата с увреждания могат да се обучават. Даун посочи значението на артикулационната гимнастика за развитието на тяхната реч, както и склонността на децата да имитират, което може да допринесе за тяхното обучение. Лангдън Даун правилно установява, че този синдром е вроден, но погрешно го свързва с туберкулозата на родителите. През 1887 г. Даун публикува по-пълна монография „Психичните заболявания на децата и юношите“. По-късно синдромът на умствена изостаналост е кръстен на д-р Даун.
Лангдън Даун погрешно смята, че интелектуалното увреждане на детето се дължи на туберкулозата на родителя. Вече е известно, че рискът от раждане на дете със синдром на Даун зависи от възрастта на майката. С годините броят на генетичните грешки се увеличава иувеличава риска от раждане на болно дете. При жени под 25 години вероятността да родят болно дете е 1/1400, до 30 години - 1/1000, на 35 години рискът нараства до 1/350, на 42 години - до 1/60, а на 49 години - до 1/12. Колкото и да е странно, възрастта на бабата по майчина линия също е важна. Колкото по-голяма е била бабата, когато е родила дъщеря, толкова по-голяма е вероятността тя да роди своя внук или внучка със синдрома на Даун.
Лангдън Даун също даде удивителен пример за един от неговите пациенти, който с монголоидно лице и други характерни скелетни нарушения, въпреки това имаше невероятна памет, рецитира на лекаря огромни откъси от фундаменталния труд на известния британски историк Едуард Гибън (1737-1794) „Упадъкът и падането на Римската империя“. Днес бихме отбелязали от този пример, че за разлика от болестта на Алцхаймер, патологията при синдрома на Даун не засяга гируса на морското конче или хипокампуса, разположен дълбоко в темпоралните дялове на мозъка и който е основната структура на лимбичната система. Увреждането на хипокампуса при хората нарушава паметта за събития, близки до момента на увреждане, запаметяването, обработката на нова информация и разликата в пространствените сигнали.
допълнителна хромозома
Почти век след описанието на синдрома учените все още не могат да преброят броя на човешките хромозоми. Най-накрая това беше направено и лекарите, занимаващи се с проблема с паденията, за тяхна изненада откриха, че патологията на мозъка и лицевия скелет е причинена от така наречената тризомия или наличието на три хромозоми от 21-вата двойка. Причината за заболяването е нарушение на процеса на хромозомна сегрегация по време на образуването на гамети (яйца и сперматозоиди), в резултат на което детето получава от майката (в 90% от случаите) или от бащата (в 10% от случаите) допълнителна 21-ва хромозома.
По-късно се оказа, чесиндромът на Даун може да възникне и при наличие на нормален брой хромозоми от 21-ва двойка, тоест две. Но в същото време възниква дублиране или удвояване на част от една от хромозомите, което води до анормален фрагмент от хромозомата с неопределен брой неизвестни гени. Едва след приключване на работата по дешифрирането на човешкия геном, картината постепенно започна да се изяснява.
Защо хората със синдром на Даун често се разболяват?
Основният пробив в разбирането на генетичната природа на болестта е свързан с откриването на неизвестен протеин. Той има изразени ензимни свойства, които са открити при изследване на генетичния фон на развитието на клетките на имунната система (Т-лимфоцити) след тяхното активиране с различни антигени. Т-лимфоцитите включват по-специално "помощници", които помагат за започване на имунния отговор.
В активираните лимфоцити се повишава концентрацията на т. нар. ядрен фактор NFAT, който преминава от цитоплазмата към клетъчното ядро и „включва” гените на имунната защита. Един от тези гени е ДНК област, кодираща протеинов канал, през който калциевите йони преминават в цитоплазмата. Повишаването на концентрацията на калций в активираните Т-лимфоцити задейства тяхното развитие и делене, а оттам и самия имунен процес.
Синдромът на Даун се свързва с генетични нарушения в 21-вата двойка хромозоми. Важна роля за това играе наскоро изследваният ензим DYRK, чийто ген се намира в непосредствена близост до „критичната зона на синдрома на Даун“.
Методът на РНК интерференция, който се състои в "намесата" на малки РНК молекули, които с помощта на специфични ензими унищожават дълги молекули информационна РНК, носещи генетични "команди" от ядрото към цитоплазмата, направи възможно "изключването" на някоигени и да проучи целия процес в детайли.
Тогава беше открит непознат протеин - ензимът киназа с двойна функция и той беше наречен "двойно специфична киназа" (DYRK). От една страна, той „гаси” активността на калциневрина, като по този начин задържа ядрения фактор NFAT в цитоплазмата, а от друга страна, потиска самия ядрен фактор NFAT, предотвратявайки неговото активиране от други ензими.
Изследователите са конструирали миши модел насиндрома на Даун чрез "изключване" на гените NFAT и калциневрин. „Изключването“ на тези най-важни клетъчни регулатори доведе до раждането на мишки с характерни промени не само в тялото като цяло, но и в нивото на интелигентност. Учените тестваха способността на мишките да се движат през лабиринти и да намират безопасни острови в басейна.
Изследователите са открили киназа с двойна специфичност и калциневрин, който е особено важен за нормалното развитие на нервните клетки в кората на фронталните дялове, са доказали своята стойност в експерименти с мишки. Това откритие също така потвърждава общността на ембрионалното развитие на нервната и имунната система на развиващия се плод.
Учените бяха учудени, когато откриха, че хибриди от мишки съссиндром на Даун и мишки с мутирал Ars ген, които са предразположени към полипоза, имат 44% по-малко чревни тумори, отколкото при кръстосването на здрави мишки и мишки с мутирал Ars ген.
Пуховите мишки носят три копия на тяхната хромозома 16, която съдържа 50% от хомолозите на човешките гени на 21-вата двойка. Особен интерес представляват мишки със синдром на Даун, в генома на 16 двойки от които има само 33 човешки хомолози. Генът Ets имаше най-висока активност сред тези „33 героя“, чийто антитуморен ефект зависи от броя на неговите копия. Съкращението му означава „раноетапи на [ракова] трансформация. Обикновено генът е и възпиращ фактор за растежа на тумора, но след мутация, генът, напротив, започва да стимулира растежа на тумора и отдавна е известен като ген за „промоция“ на рака. Открит е в туморни клетки на млечната жлеза на мишка и след това в хора.
Както често се случва, новите открития не изясниха картината насиндрома на Даун, а само я объркаха още повече. Учените все още не са разбрали как точно синдромът, който се проявява под формата на когнитивни, скелетни и имунни нарушения, внезапно се оказа свързан с раковия растеж. Днес е известно, че ракът се развива главно на фона на имунен дефицит, който се увеличава с възрастта, така че това заболяване се нарича още болест на старостта. На 16-годишна възраст нашият тимус или тимусната жлеза може да реагира на сто или повече милиона антигени. До 60-годишна възраст той отговаря само на два милиона. Но как това е свързано със смъртта на неврони, които, както знаете, изобщо не се делят (делят се само няколко стволови нервни клетки), което води до умствено увреждане.
По този начин по-нататъшното изследване насиндрома на Даун отваря перспективата за важни открития, които могат да хвърлят светлина върху различни проблеми: имунитет, рак, формиране на скелета и жизнеспособност на нервните клетки. Следователно работата на лекари и биолози е начинът да се реализира възможността за молекулярна терапия при деца съссиндром на Даун в ранна възраст, когато мозъкът е най-способен да се променя.