Значението на етиологията и патогенезата на хроничния рецидивиращ афтозен стоматит
В И. Шинкевич, В.П. Труфанова Украинска медицинска стоматологична академия
Резюме. Прегледът предоставя информация за решението на този проблем по примера на чуждестранни публикации. Общият механизъм на патогенезата, който би могъл да свърже появата на афти в устната кухина и заболявания на стомашно-чревния тракт, не е предложен в наличната литература, което ни позволява да считаме последното само за предразполагащо. Имунологичните промени в CRAS отразяват динамиката на клетъчно-медиирания имунен отговор, имат патогенетично значение, могат да бъдат реактивни, но очевидно не са етиологични. Лечението с HRAS има относителен ефект. Актуалността на проблема за етиологията и патогенезата остава отворена. Ключови думи: рецидивираща орална афта, хроничен рецидивиращ афтозен стоматит, мукозен имунитет, етиология, патогенеза, лечение.
Комплексът от традиционно лечение на CRAS включва системна имуномодулация (за умерени и тежки форми), витамини от групи А, В, фолиева киселина, която стимулира епителизацията, железни препарати (ако е показано), локално симптоматично лечение, насочено към облекчаване на болката, антисептични ефекти и витаминна терапия [2]. Подходите за лечение се определят от нивото на научните разработки в областта на етиологията и патогенезата на тази патология.
Целта на обзора е да се анализират насоките за решаване на въпроса за етиопатогенезата и лечението на CRAS в чуждестранни публикации, за да се обоснове актуалността на проблема с CRAS.
Една от гледните точки за етиопатогенезата на CRAS се появява не по-късно от 70-те години, съществува и до днес и е, че CRAS е един от симптомите на различни заболявания на стомашно-чревния тракт при пациенти. Въпреки това, не всички стомашно-чревни заболявания ивинаги се проявява по този начин; от друга страна, често при CRAS няма очевидни отклонения, които да позволяват диагностицирането на стомашно-чревно заболяване. Скорошно проучване за корелация между CRAS и диспепсия, наличие на инфекция с Helicobacter pylori, имунологични аномалии и анемия показа, че CRAS най-често се наблюдава при диспепсия [3]. Редица публикации съобщават за висок процент на намаляване на рецидивите и удължаване на периодите на ремисия при CRAS след ерадикация на H. pylori, въпреки че самото ниво на заразяване с H. pylori, според Brailo V. et al. (2007), не влияе върху диаметъра, броя на афтите и продължителността на CRAS [4].
Следващата добре известна гледна точка е, че дефицитът на B12, както и на желязо и фолиева киселина, може да бъде етиологията на CRAS [5–7]. Според Volkov I. (1996), в случаите на откриване на дефицит на B12 при пациенти с CRAS, използването на терапия с B12 води до бързо възстановяване и сравнително стабилна ремисия. Но също така има доказателства, че дефицитът на B12 е ясно свързан с глосит, атрофичен гастрит и анемия и не винаги е придружен от CRAS [8–10].
Общият механизъм или връзка на патогенезата на заболяванията на стомашно-чревния тракт и афтите по устната лигавица не е разгледан и не е предложен в достъпната ни литература. Също така няма данни, които да показват подобни елементи на стомашно-чревния тракт и мукозни лезии при CRAS. Установената статистически значима връзка на CRAS със стомашно-чревни заболявания показва, че стомашно-чревните заболявания могат да бъдат предразполагащ, но не и етиологичен фактор за появата на CRAS. Механизмът, който съчетава дефицита на B12, фолиевата киселина и стомашно-чревните заболявания, е доста прост, въпреки че е обичайно тези фактори да се разглеждат донякъде изолирано един от друг. Въпреки това, витамин В12 се доставя на човешкото тяло от животинска храна.произход, а усвояването му зависи от съответната киселинност на стомаха, както и от състоянието на тънките черва, тъй като местата на усвояване са специфични. Вегетарианците и възрастните хора са изложени на риск от развитие на придобита форма на дефицит на B12. Дългосрочният дефицит на В12 води до дефицит на метаболитно тясно свързаната фолиева киселина, а клинично, освен първична мегалобластна анемия и неврологични нарушения, до съдови заболявания и според принципа на „порочния кръг” до заболявания на стомашно-чревния тракт [18].
Теорията за появата на CRAS поради особеностите на състава и взаимодействието на микрофлората на устната кухина е доста разпространена. Сложността на правенето на точни корелации на CRAS с определен инфекциозен агент на устната кухина е затруднена от наличието на многобройни и разнообразни комплекси от микрофлора в CRAS. Опитите да се оценят отличителните характеристики на такива комплекси все още не са дали недвусмислени решения. Скорошно проучване на Marchini L. et al. (2007), извършено по метода на полимеразна верижна реакция в лабораторията по молекулярна генетика и геномика, установи, че от общия брой 535 изследвани клонинга на 95 вида микроорганизми, след сравнение с ДНК банката, в пробите на пациенти с CRAS са идентифицирани 57 филотипа, 11 от които са известни видове. В контролната група пациенти има 38 филотипа, пет от които са известни. Само три филотипни вида са изобилни и в двете групи: Gemella haemolysans, Streptococcus mitis щам 209 и Streptococcus pneumoniae R6. И само генът на микроорганизма Prevotella присъства изключително в CRAS, но представлява 16% от общия брой клонове, идентифицирани в лезиите [19]. Авторите отбелязват, че техните открития потвърждават възможността за разлики в състава на микрофлората в CRAS и необходимостта от допълнителни изследвания.количествени и качествени анализи на бактерии, свързани с ORM. Всъщност промените в състава на микрофлората могат да бъдат отражение на CRAS, както по принцип всяко възпаление в устната кухина, но не и конкретна причина за CRAS.
Получаването на информация за истинската етиология на CRAS също е трудно поради рецидивиращия характер на CRAS, така че терминът "полиетиология" на CRAS, според нас, характеризира в по-голяма степен причините за рецидивите. Причините за рецидив на CRAS се различават в различните подгрупи пациенти. Те включват стрес, травма, химически дразнители, хранителни навици, хормонални промени, инфекции. Пример за връзката на тези фактори е нарастващото ниво на тревожност, когато се появят елементи на увреждане в CRAS, което води до метаболитни и хормонални промени, по-специално до повишаване на нивото на кортизол в кръвта, което има един от най-важните психологически ефекти. Стресът може да причини промени в поведението на човек, например травматично ухапване на бузите, устните, сухота в устата, което провокира HRAS. Установено е значително повишаване на концентрацията на кортизол в устната течност и кръвта на пациенти с CRAS, така че ефектът на стреса върху повторната поява на CRAS е доста разумен [20].
Имунопатогенетичните механизми на CRAS могат да бъдат обща връзка за основните тригери за рецидив на афта: стрес, травма, химически дразнители, хормонални промени, хранителни навици и наследственост. Анализът на данните за ролята на имунните процеси в CRAS показа, че подобни предположения са направени доста отдавна. Към днешна дата при пациенти с CRAS процесът на имунния отговор към екзогенни стимули и обикновени орални микроорганизми се характеризира като клетъчно медииран, насочен към групи от епителиоцити. Ранни имунологичниИзследванията на периферната кръв показват увеличение на броя на CD4+IL-2R+ и CD8+IL-2R+ активираните Т клетки и увеличение, последвано от намаляване на имунорегулаторния индекс (CD4+/CD8+ съотношение) при пациенти с CRAS в динамиката на афтите, което отразява осъществяването на клетъчно-медииран имунен отговор [21]. Почти всички изследователи единодушно отбелязват намаляване на броя на CD4+ клетките в кръвта и повишаване на CD8+ при пациенти с CRAS [22]. Тогава беше установено, че това може да се случи поради намаляване на дела на регулаторните Т клетки (Treg), които са субпопулация от CD4+ клетки. Нормалната роля на Treg е да потиска пролиферацията и ефекторните функции на други имунни клетки, което определя ключовата им роля в регулирането на имунния отговор.
Светлинна микроскопия на лезии при CRAS демонстрира фокална дегенерация на супрабазиларни епителиоцити с прогресия под формата на образуване на малки везикули [23]. Малко по-късно, но все още във фазата преди улцерация, увредените епителиоцити са заобиколени от плътен инфилтрат от лимфоцити и моноцити, което представлява екзоцитоза (вид „изход“) на клетките в епитела [24]. При ранно увреждане CD4+ Т клетките преобладават, но по-късно съотношението се променя в полза на CD8+ Т клетките по време на фазата на улцерация [25, 25]. Повечето от клетките имат фенотип CD45RO+, които са главно клетки на паметта, в допълнение към откритите лимфоцити [25]. В стадия преди улцерацията се отбелязва експресията на МНС клас II молекули от епителиоцитите, която се разпространява по-дифузно по време на улцерацията. Това показва активно клетъчно медиирано възпаление. MAL нараняването е придружено от появата на типични афти при повечето пациенти с анамнеза за CRAS, което потвърждава, че развитието на афти е свързано сдисрегулация на ORM механизмите в отговор на екзогенни стимули [26].
Lewkowicz P. и др. (2006) показват дисбаланс на цитокини в периферната кръв на пациенти с CRAS: увеличаване на производството на цитокини тип 1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α, както и IL-5, IL-6, IL-8) от периферните мононуклеарни клетки. Обратно, производството на IL-10 и TGF-β - противовъзпалителни фактори е намалено в сравнение с клетките на здрави индивиди. Установено е, че популацията на Tregs с CD4+CD25+висок фенотип е намалена в кръвта на пациенти с CRAS и представлява 3,58+/–0,654% от общия брой CD4+ Т клетки в активен CRAS, 4,66+/–0,561% от CD4+ в ремисия, докато при здрави донори броят на Tregs е 7,30+/–1,23 8% от общия брой CD4+ Т клетъчна популация (р