21.3. Миотропни вазодилататори
Основният механизъм на хипотензивното действие на този клас лекарства е намаляването на тонуса на гладката мускулатура и вазодилатацията. Намаляването на съдовия тонус се постига чрез различни механизми: блокада на калциевите канали в съдовите гладкомускулни клетки, активиране на калиеви канали в тези клетки, поради действието на азотен оксид върху гладкомускулните клетки, който се освобождава от молекулата на веществото и др. Различават се следните групи миотропни вазодилататори.
1) Блокери на калциевите канали(Вижте раздел 20.1. Антиангинозни средства) Калциевите йони играят роля в конюгирането на механизма на възбуждане-контракция в клетките на гладката мускулатура на съдовете. Когато мембраната е деполяризирана, йонизираният калций навлиза в клетката през волтаж-зависими L-тип калциеви канали, което води до повишаване на концентрацията на цитоплазмен калций, който в комбинация с калмодулин активира
киназа на леката верига на миозина. В резултат на това се увеличава фосфорилирането на леките вериги на миозина, което насърчава взаимодействието на актина с миозина и свиването на гладката мускулатура. Нарушаването на проникването на калциеви йони в клетката предотвратява този процес и води до намаляване на съдовия тонус и хипотония.
Сред блокерите на калциевите канали дихидропиридиновите производни имат най-висок афинитет към съдовите гладкомускулни клетки: нифедипин, нитрендипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.
Дихидропиридиновите производни са мощни вазодилататори, разширяват артериалните съдове, което води до понижаване на кръвното налягане, което води до рефлекторна тахикардия.
Нифедипин предизвиква бърз хипотензивен ефект, лекарството се препоръчва за бързо понижаване на кръвното налягане сублингвално или перорално; присублингвално приложение има хипотензивен ефект след 15 минути, което позволява употребата на нифедипин при хипертонични кризи. Действието на нифедипин продължава 6-8 ч. Краткодействащите форми на нифедипин (Коринфар, Фенигидин и др.) Не се препоръчват за системна употреба. В този случай се използват удължени препарати на нифедипин (Korinfar retard, Kordaflex retard, Adalat SP и др.) С бавно освобождаване на активното вещество (действат за 12 или 24 часа). За системно лечение на хипертония се използват дългодействащи дихидропиридинови производни амлодипин (Norvasc), фелодипин (Plendil), лацидипин (Lacipil). Тези лекарства се предписват 1 път на ден (продължителност на действие 24 часа). Странични ефекти на дихидропиридиновите производни: гадене, световъртеж, рефлексна тахикардия, подуване на глезените.
Верапамил и други производни на фенилалкиламина, както и дилтиазем (производно на бензотиазепин), поради по-големия си афинитет към кардиомиоцитите, намаляват силата и честотата на сърдечните контракции (намаляват сърдечния дебит), което е съществен компонент на техния хипотензивен ефект. В допълнение, gr, те имат вазодилатиращ миотропен ефект - те умерено разширяват артериалните съдове, което също води до понижаване на кръвното налягане. Като антихипертензивни средства тези лекарства се използват по-рядко от дихидропиридиновите производни. Верапамил се използва главно като антиаритмично и антиангинозно средство. Странични ефекти на вера-памил: гадене, световъртеж, брадикардия, сърдечна недостатъчност, затруднено атриовентрикуларно провеждане, подуване на глезените, запек.
b) Активатори на калиеви канали:миноксидил (Loniten), диазоксид (Hyperstat).
Активаторите на калиеви канали, използвани като антихипертензивни средства, насърчават отварянето на чувствителни към АТФ калиеви канали в мембраните на артериалните гладкомускулни клетки. Това води до увеличаване на освобождаването на калиеви йони и развитие на хиперполяризация на мембраната на гладкомускулните клетки. Хиперполяризацията на мембраната предотвратява отварянето на зависими от напрежението калциеви
канали, което води до намаляване на вътреклетъчната концентрация на калциеви йони. В резултат на това съдовият тонус намалява и кръвното налягане намалява.
Миноксидилът е силен вазодилататор, но не е доказано, че е активен при експериментиinvitro. Основните му ефекти са свързани с образуването на активен метаболит миноксидил сулфат, който действа върху калиевите канали в мембраните на съдовите гладкомускулни клетки. Лекарството се използва при тежки форми на хипертония, резистентни към други антихипертензивни лекарства. Миноксидил действа бързо в първите дни на лечението. Хипотензивният ефект продължава до 24 часа.
Странични ефекти: задържане на натрий и вода, оток; повишена сила и сърдечна честота, главоболие; хипертрихоза. Лекарството се препоръчва да се предписва в комбинация с диуретици и β-блокери.
Диазоксид се използва за облекчаване на хипертонични кризи. Интравенозно се прилага бързо, тъй като повече от 90% от лекарството се свързва с плазмените протеини. След приложение, хипотензивният ефект се развива след 1 минута, максималният ефект се постига след 2-5 минути. Продължителността на хипотензивното действие достига 12 ч. Лекарството задържа натрий и вода в организма, както и пикочната киселина, предизвиква тахикардия, хипергликемия.
3) Миотропни лекарства с други механизми на действие:натриев n и t-ropbolgarside (Niprid), хидралазин(Апресин), бендазол (Дибазол), магнезиев сулфат.
Натриевият нитроболгарсид е миотропно средство, което засяга гладкомускулните клетки на резистивните (артериални) съдове и капацитивните (венозни) съдове.
Натриевият нитроболгарсид се счита за донор на NO. Азотният оксид (NO) се освобождава от лекарството и чрез активиране на цитозолната гуанилат циклаза предизвиква повишаване на съдържанието на cGMP, което води до намаляване на концентрацията на калциеви йони в клетката и намаляване на съдовия тонус. Натриевият нитроболгарсид се използва за бързо понижаване на кръвното налягане при хипертонични кризи, при остра сърдечна недостатъчност, за контролирана хипотония при хирургични операции. При еднократна инжекция хипотензивният ефект на натриевия нитроболгарсид продължава 1-2 минути, така че се прилага интравенозно. Лекарството се екскретира чрез бъбреците. Странични ефекти: рефлексна тахикардия, главоболие, мускулни потрепвания и др.
Хидралазин действа предимно върху гладкомускулните клетки на артериолите и малките артерии, което води до намаляване на общото периферно съпротивление и понижаване на кръвното налягане. В същото време пулсът, ударът и минутният обем на сърцето се увеличават рефлекторно.
Лекарството се приема перорално и се прилага интравенозно. Хидралазинът се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт (около 90%), но се метаболизира при първото преминаване през черния дроб. Метаболитната скорост на хидралазин (активността на метаболизиращия ензим) е генетично определена и варира значително. Следователно оралната бионаличност на хидралазин е около 30% за бавните ацетилатори и 10% за бързите ацетилатори. Максималният ефект при приемане на лекарството вътре се постига след 1-2 часа.Той се метаболизира в черния дроб с образуването на няколко активниметаболити. Продължителността на действие на лекарството обикновено е 6-8 ч. Страничните ефекти включват тахикардия, задържане на натрий и вода, отоци, диария, анорексия, гадене, повръщане и главоболие. В случай на предозиране може да се развие синдром, подобен на системен лупус еритематозус.
Дигидралазин, подобен по свойства на хидралазин, е част от таблетките Adelfan-ezidreks.
Бендазолът и магнезиевият сулфат също имат директен миотропен ефект върху гладката мускулатура на съдовете. Лекарствата разширяват кръвоносните съдове, понижават кръвното налягане, но хипотензивният ефект е краткотраен и умерено изразен. Бендазол (дибазол) обикновено се използва в комбинация с други антихипертензивни средства, а магнезиевият сулфат се използва за интрамускулно приложение при хипертонични кризи (при интравенозно приложение съществува риск от потискане на дишането).