6). Убийствени реакции
Протеините на цитоплазмените гранули, които причиняват увреждане на клетъчните мембрани, бяха наречени перфорини. Те са еднакви в NK клетките, Т-убийците, еозинофилите, цитотоксичните макрофаги, гранулоцитите и дори патогенните микроорганизми (причинителят на дизентерия), които причиняват смъртта на животински клетки. Въпреки това, лимфоидните убийци, в допълнение към перфорина, имат друг протеин, който не само може да увеличи пропускливостта на мембраната на друга клетка, но и независимо да я убие почти моментално. Този протеин се нарича цитолизин. Цитолизинът има много общо с фактора на 9-та система на комплемента и серинови протеази, които също за секунди унищожават клетка, „маркирана“ с антитяло, което се е комбинирало с него.
В лимфоидните клетки на убийственото действие са идентифицирани три гена, които контролират синтеза на цитолизин (наричан още лимфотоксин). Нивото на тяхната експресия и интензивността на протеиновия синтез, кодиран от тези гени, зависи от степента на активиране на лимфоцитите. Следователно схемата за включване на килеровата функция на лимфоцитите може да бъде представена чрез следната последователност: активиране → каскада от серинови протеази → стимулиране на синтеза на перфорин → производство на цитолизин-лимфотоксин → контакт с целевата клетка → освобождаване на лимфотоксини, които са вредни за цитоплазмата и клетъчната ДНК на мишената.
Интересно е, че има забележима структурна прилика между цитотоксичните продукти, секретирани от Т-убийците, и фактора на туморната некроза (TNF) на макрофагите: тяхната аминокиселинна последователност е 30% идентична. Има много аналогии с TNF и в цитолизина на NK клетките. Следователно, туморните клетки индуцират производството на донякъде сходни биологични продукти в различни защитни елементи, насочени към унищожаване на туморната маса. Killig ефектът никога не се разпростира върху клетки, които са безвредни за тялото.
За пълноценна имунологична реакция процесът на секреция на цитолизини, въпреки бързото насищане на клетките с тези протеини, трябва да продължи дълго време. Това е необходимо за спецификата на убийственото действие и за повторното му прилагане. Ефектът от унищожаването на клетки от един цитотоксичен лимфоцит може да се повтори по отношение на втората, третата и дори четвъртата мишена. Производството на цитотоксични протеини е необходимо за насочената миграция на убиеца и правилната ориентация на неговите органели: ламеларният комплекс (апарат на Голджи) и системата от цитоплазмени микротубули са разположени към обекта на атака. Умъртвяването настъпва след близък контакт на лимфоцита с целевата мембрана, по време на който кратки процеси на лимфоцита проникват през дупките на порите в тялото на жертвата. Съдържанието на протеинови гранули се инжектира в целевата цитоплазма много пестеливо; лимфотоксините не се губят и не излизат в свободното пространство.
Този многоетапен процес, който отнема сравнително кратък период от време, включва верига от събития от експресията на цитолизин гени до етапа на „законна стачка“. Предшества се от процеса на активиране на лимфоцитите убийци. Т-убиецът получава този сигнал от Т-хелпера под формата на интерлевкия-2 (IL-2). Следователно, дефектът в узряването на цитотоксичните лимфоцити може да зависи от недостатъчното производство на протеини на системата перфорин-цитолизин-лимфотоксин и от изкривявания в предаването на сигнала от IL-2. Други възможни нарушения на Т-клетките при рак не могат да бъдат отхвърлени: отслабване на диференциацията на Т-прекурсорите в Т-лимфоцити, действието на разтворим супресорен фактор и др.
През последните 15 години, за коригиране на дефицита на Т-лимфоцити, лекарства, получени от тимуса на животни и имащи способността да ускоряватсъзряване на Т клетки. Първото лекарство от този тип, тимозин, е изолирано от екстракт от тимусни клетки от американския биолог А. Голдщайн през 1966 г., по-късно неговите аналози са наречени тимопоетин, Т-активин, тималин и др. Сега е получен синтетичен пентапептид, който също селективно насърчава диференциацията на Т-лимфоцитите, но не и на В-клетките. Лекарствата от тази серия в експеримента успяха да забавят развитието на бързо метастатични тумори, но в клиниката техният антитуморен ефект беше слаб. Тимозинът и неговите производни са в състояние да предотвратят увреждането на лимфоцитите по време на радиация или химиотерапия или след тези терапевтични ефекти, които увреждат лимфопоезата.