ACTH стимулира освобождаването на няколко стероиди от надбъбречната кора по време на приложение
ACTH стимулира отделянето на няколко стероида от надбъбречната кора, докато въвеждането само на един от кортикостероидите предизвиква ефекти, специфични за този хормон. Продължителното приложение на ACTH може да причини нежелани прояви на хиперфункция на надбъбречната кора [6].
Подобно на други пептидни хормони, ACTH се свързва с рецепторите на плазмената мембрана. В рамките на няколко
За много секунди на взаимодействие хормон-рецептор има значително повишаване на нивото на вътреклетъчния сАМР. Аналозите на cAMP имитират действието на ACTH и този ефект се медиира от калций [16].
ACTH активира аденилат циклазата в мастните клетки, което води до медиирано от cAMP активиране на липаза и повишена липолиза [2,12,23].
Освен това ACTH стимулира секрецията на инсулин от панкреаса. Повишените нива на инсулин позволяват на спортистите да поддържат стабилно ниво на глюкоза по време на тренировка [23,26,29].
ACTH се регулира от отрицателна обратна връзка, включително глюкокортикоиди и кортиколиберин [16]. Прекомерните количества ACTH сами по себе си могат да инхибират производството на кортиколиберин чрез механизма на "късата верига". Важна роля в регулирането на образуването и секрецията на ACTH принадлежи на централната нервна система. Редица невротрансмитери участват в регулирането на този тип, включително норепинефрин, ацетилхолин и серотонин. Най-вероятно невротрансмитерите медиират отговора на стреса от ACTH, който стимулира производството на глюкокортикоиди, необходими за адаптиране към стрес по време на физическо натоварване и други влияния, като хипогликемия,хирургия, физическа или емоционална травма, въздействие на студ и пирогени [13,19].
1.4. Кортизол и кортикостерон
Хормоните на надбъбречната кора, особено глюкокортикоидите, играят важна роля в адаптирането към силен стрес. Минералокортикоидите са необходими за поддържане на нивото на йони Na и K. По-специално, множество глюкокортикоидни аналози се използват като мощни противовъзпалителни средства [12,21]. При хората кортикалния слой на надбъбречните жлези нормално секретира 10-30 mg кортизол и 2-4 mg кортикостерон за 24 часа [6].
Надбъбречната кора при възрастни се състои от три отделни слоя или зони. Субкапсуларната област се нарича zona glomeruli; свързано е с производството на минералкортикоиди. Следва зоната на лъча; в него, както и в ретикуларната зона, се произвеждат глюкокортикоиди и андрогени.
Глюкокортикоиди - стероиди, състоящи се от 21 въглеродни атома; те имат различни ефекти, най-важният от които е стимулирането на глюконеогенезата. Основният човешки глюкокортикоид е кортизолът, който се образува в zona fasciculata. Кортикостеронът, който се образува във фасцикуларната и гломерулната зона, присъства в хората в по-малко количество, но е основният глюкокортикоид при гризачите.
За синтеза на кортизол са необходими три хидроксилази, действащи последователно на позиции С-17, С-21 и С-11. Първите две реакции са много бързи, докато хидроксилирането при С-11 е относително бавно. Ако първо настъпи хидроксилиране при С-21, това създава пречка за действието на 17 алфа хидроксилазата и синтезът на стероиди се насочва по минералкортикоидния път (образуване на алдостерон или кортикостерон, в зависимост от типа клетка). 17 алфа-хидроксилаза - ензим на гладкия ендоплазмен ретикулум,действащи върху прогестерон или прегненолон. Реакционният продукт, 17 алфа-хидроксипрогестерон, се хидроксилира допълнително при С-21 до образуване на 11-деоксикортизол. Хидроксилирането на последния при С-11 дава кортизол, най-мощният от всички човешки глюкокортикоидни хормони [9,12].
Плазменият кортизол е в свързана с протеини и свободна форма. Основният плазмен свързващ протеин е алфа глобулин, наречен транскортин. [3,12,13] Транскортинът се свързва в черния дроб и синтезата на този протеин, както и на тироксин-свързващия глобулин, се стимулира от естрогени. Когато съдържанието на кортизол в кръвната плазма е в нормалните граници, по-голямата част от хормона се свързва с транскортин и значително по-малко количество - с албумин. Степента на сила на свързване определя биологичния полуживот на различни глюкокортикоиди. Транскортинът свързва не само глюкокортикоидите; Деоксикортикостеронът и прогестеронът взаимодействат с този протеин с достатъчно висок афинитет, за да се конкурират с кортизола.
Кортизолът и неговите метаболитни продукти съставляват около 80% от плазмените 17-хидроксикортикоиди; останалите 20% са кортизон и 11-деоксикортизол [30]. Около половината от общото количество кортизол присъства в кръвта под формата на редуцирани дихидро и тетрахидро производни, които се образуват от редуцирането на двойните връзки в пръстен А по време на дехидрогеназната реакция, която протича с участието на NADPH, както и редукцията на 3-кето групата в обратима дехидрогеназна реакция. Значителни количества от всички тези съединения претърпяват допълнителна модификация, образувайки конюгатни връзки в С-3 позиция с глюкуронид и в по-малка степен със сулфат. Поради тази модификация, която се случва предимно в черния дроб, липофилните стероидни молекулистават водоразтворими и могат да се отделят. При хората повечето от конюгираните стероиди, които влизат в червата заедно с жлъчката, претърпяват реабсорбция, навлизайки в ентерохепаталната циркулация. Около 70% от конюгираните стероиди се екскретират в урината, 20% - в изпражненията, останалата част се екскретира през кожата [9,12].
Секрецията на кортизол зависи от ACTH, освобождаването на който от своя страна се регулира от кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH, кортиколиберин). Тези хормони са свързани помежду си в класическа отрицателна обратна връзка. Увеличаването на нивата на свободния кортизол инхибира секрецията на CRH. Спадането на нивата на свободния кортизол под нормалното активира системата, стимулирайки освобождаването на CRH от хипоталамуса. Този пептид от 41 аминокиселини подобрява синтеза и освобождаването на ACTH (от проопиомеланокортин прекурсорната молекула). Тъй като нивото на свободния кортизол в кръвта се нормализира, се наблюдава намаляване на секрецията на CRH от хипоталамуса, което води до намаляване на производството на ACTH от хипофизната жлеза и, съответно, кортизол от надбъбречните жлези; по този начин се изпълнява втората половина на отрицателната обратна връзка. Този сложен механизъм осигурява бързо регулиране на нивата на кортизол в кръвта [9,22].
Освобождаването на ACTH (и секрецията на кортизол) се регулира от импулси от различни части на нервната система. Има ендогенен ритъм, който определя секрецията на CRH и, следователно, ACTH. Този циркаден ритъм обикновено е настроен да осигури повишаване на кортизола в кръвта малко след заспиване. По време на сън нивата на кортизола продължават да се повишават, достигайки пик малко след събуждане, след което постепенно спадат до ниски нива към края на деня и в ранните вечерни часове. Тази обща динамика е резултат отпоследователни епизоди на пикове на кортизол, предшествани от пикове в секрецията на ACTH. Заедно тези събития образуват сложен цикъл, който зависи от светлинния период и циклите на храна-гладуване и сън-събуждане. Секрецията на кортизол също се влияе от физически и емоционален стрес, безпокойство, страх, вълнение и болка [12].