Анемия, патология на хемостазата, онкохематология
005. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕН СИНДРОМ
Материалите са представени от учебника на университета RUDN
анемия. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Алпидовски В.К., Огурцов П.П. - M .: LLC "Агенция за медицинска информация", 2013. - 264 с.
Миелодиспластичният синдром (MDS) обединява група от придобити заболявания на хемопоетичната система, при които патологичният процес започва на ниво плурипотентна стволова клетка и се проявява като нарушение на пролиферацията и диференциацията на клетки от една, две или три хематопоетични линии с последващата им смърт в костния мозък (неефективна еритропоеза).
За разлика от АА, стволовите клетки присъстват в костния мозък на пациенти с MDS, въпреки че са функционално дефектни. Костният мозък при MDS е по-често хиперцелуларен, нормоцелуларен и по-рядко хипоцелуларен, докато периферната кръв показва рефрактерна анемия, често левко- и/или тромбоцитопения.
Функционалната патология на плурипотентните стволови клетки се основава на хромозомни промени, които се откриват при повечето пациенти с MDS. Те имат клонален характер, подобен на цитогенетичните промени при левкемия. Хромозомните промени при MDS са разнообразни и включват транслокация, инверсия и делеция на хромозоми. Най-характерните са: тризомия 8, монозомия 5, монозомия 7, делеция на Y-хромозомата, делеция на дългото рамо 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), както и транслокации t (1; 3), t (5; 7), t (2; 11), t (6; 9), t (11; 27), инверсия на 3 хромозоми. При 20% от пациентите се наблюдават множество нарушения. Често има делеция на дългото рамо на хромозома 5 (при 30% от пациентите). Освен това беше установено, че с това рамо на 5-та хромозома, гените, отговорни за синтеза на много растежни фактори, включително гранулоцитни-макрофаги, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 и много други биологично активни вещества, които регулират хемопоезата.
Форма с подобна хромозомна патология дори е идентифицирана сред пациенти с MDS в 5q-синдрома, който е по-често при жените, характеризира се с рефрактерна мегалобластна анемия и рядко се трансформира в остра левкемия (по-малко от 5% от пациентите).
Причините за хромозомните аномалии не са ясни. В някои случаи се предполага действието на такива мутагенни фактори като йонизиращо лъчение, действието на химически и медицински фактори.
Цитогенетичната патология, която е възникнала в костния мозък в една плурипотентна стволова клетка, причинявайки по-нататъшното развитие на MDS, е в състояние да се възпроизведе в потомците на мутиралата стволова клетка, като по този начин образува патологичен клонинг, клетките на който не са способни на нормална пролиферация и диференциация, което се проявява външно чрез тяхната морфологична дисплазия и последваща смърт на костен мозък (неефективна ери тропоеза). Установено е, че 75% от костния мозък при MDS имат CD 95, маркер за програмирана клетъчна смърт - апоптоза. Това причинява различни видове цитопения в периферната кръв на пациенти с MDS.
Честотата на MDS е 3-15 случая на 100 000 от населението, като честотата му достига до 30 случая при хора над 70 години и 70 случая при тези над 80 години. Средната възраст на пациентите е 60-65 години, МДС е изключително рядък при деца.
Клиничната картина на MDS няма специфични особености. Основните симптоми зависят от дълбочината и комбинацията от лезии на хематопоетичните микроби. Основният симптом на заболяването е рефрактерният анемичен синдром, проявяващ се с нарастваща слабост, повишена умора и други симптоми, характерни за анемията. При пациенти с MDS слевкопенията често причинява инфекциозни усложнения (бронхит, пневмония и др.). Хеморагичен синдром, дължащ се на тромбоцитопения, се наблюдава при 10-30% от пациентите и се проявява чрез кръвоизливи по кожата и видимите лигавици, кървене от венците и кървене от носа.
При MDS няма характерна органна патология: периферните лимфни възли, черният дроб и далакът не са увеличени.
Анемия с различна тежест се наблюдава при почти всички пациенти с MDS и по-често е макроцитна. Много рядко се наблюдава хипохромия на еритроцитите. Често присъстват елиптоцити, стоматоцити и акантоцити, както и базофилни точки и телца на Джоли в еритроцитите. Червените ядрени клетки могат да присъстват в кръвта. Броят на ретикулоцитите често е намален.
Често пациентите в кръвните тестове имат персистираща неутропения, а гранулоцитите се характеризират с наличието на псевдо-пелгерова аномалия (левкоцити с двулистни ядра и дегранулация на цитоплазмата).
Тромбоцитопения се среща при половината от пациентите с MDS. Сред тромбоцитите има гигантски и дегранулирани форми.
При някои пациенти с МДС в кръвните изследвания могат да бъдат открити бластни клетки.
Дисгранулоцитопоезата в костния мозък се проявява чрез забавяне на узряването на гранулоцитите на нивото на миелоцитите, нарушение на процеса на гранулиране на цитоплазмата и намаляване на активността на алкалната фосфатаза, което показва тяхната функционална непълноценност, често се открива хипо- или хиперсегментация на неутрофилните ядра.
Дисмегакариоцитопоезата се характеризира с преобладаване на микроформи и нарушено свързване на тромбоцитите.
Хистологичното изследване на костния мозък, получен чрез трепанобиопсия, разкрива повишено образуване на ретикулинови клетки при редица пациенти.фибри, а изразена миелофиброза се наблюдава при 10-15% от пациентите с МДС. Този вариант на MDS, характеризиращ се с по-изразена хиперплазия и дисплазия на мегакариоцитните клетки, с почти 100% наличие на хромозомни аномалии, се характеризира с по-изразена анемия, тромбоцитопения и относително кратка продължителност на живота на пациентите (средна преживяемост 9-10 месеца).
Диагнозата на MDS се основава на наличието на рефрактерна анемия, резистентна към терапия с витамин B 12, фолиева киселина, желязо и други кръвни съединения, която често се комбинира с неутро- и тромбоцитопения и наличието на морфологични признаци на дисхематопоеза (нарушено узряване на хемопоетични клетки) в пунктата на костния мозък.
Понастоящем в клиничната практика се използват две класификации: френско-американо-британската група (FAB) от 1982 г. и Световната здравна организация (СЗО) от 2008 г.
RA най-често трябва да се диференцира от витамин B 12 и фолиево-дефицитна анемия, които също имат мегалобластна хемопоеза и морфологични признаци на дисплазия на червените кръвни клетки, показващи неефективна еритропоеза. Бързият клиничен и хематологичен отговор към терапията с витамин В12 или фолиева киселина показва причинно-следствена връзка между анемията и дефицита на тези витамини.
RAKS трябва да се диференцира от придобитата сидеробластна анемия, дължаща се на хронична интоксикация с олово. RCMD, при която има панцитопения в периферната кръв, наподобява апластична анемия. Наличието на нормална клетъчност на костния мозък с морфологични признаци на дисмиелопоеза позволява правилно да се потвърди диагнозата.
MDS класификация (СЗО, 2008)
Нозологична форма на MDS
Промени в кръвта
Промени в костния мозък
Рефрактерна анемия (RA)
Рефрактерна неутропения (RN)
с пръстеновидни сидеробласти (RAKS)
Рефрактерна цитопения с мултирастуща дисплазия (RCMD)
- цитопения за 2-3 кълна
- пръстеновидни сидеробласти (произволен брой)
с излишък на взривове I (RAIB-1)
- множествена дисплазия във всички хемопоетични кълнове
с излишък на бласти II (RAIB-2)
- множествена дисплазия във всички хемопоетични кълнове
MDS некласифициран (MDS-N)
кълнове на хематопоезата
- нормален или увеличен брой мегакариоцити с хипосегментирани ядра
- изолирана 5q делеция
Водещото място в лечението на MDS заема поддържащата терапия, на първо място чрез трансфузия на еритроцитна маса, придружена от въвеждането на десферал или деферазирокс за отстраняване на излишното желязо. Трансфузията на еритроцити е показана, когато нивото на хемоглобина спадне до 80 g/l и по-ниско, като честотата му зависи от динамиката на червените кръвни стойности. За борба с хеморагичната диатеза се използва въвеждането на тромбоконцентрат, показанията са същите като при лечението на АА. При инфекциозни усложнения, причинени от гранулоцитопения, са показани антибиотици.
Патогенетичната терапия зависи от броя на бластите в костния мозък. Тежката бластоза (> 10%) изисква редовни стернални пункции, за да се изключи трансформацията на MDS в остра левкемия (AL). При увеличение на бластите с повече от 20% терапията се провежда съгласно програмите за лечение на AL.
Алгоритъм за лечение на MDS (Савченко V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)
Клетъчност на костния мозък
Хипоцелуларен костен мозък
Нормален/хиперцелуларен костен мозък
MDC - 14 дни, 6 - MP, мелфалан
В случаите, когато броят на бластите в костния мозък е постоянно под 20%, е необходима трепанобиопсия, за да се вземе решение относно тактиката на лечение, което позволява да се определи клетъчността на костния мозък. След това терапията с MDS може да бъде насочена към стимулиране на хемопоезата при хипоплазия на костния мозък (рекомбинантен човешки еритропоетин - rh-EPO), имуносупресия с цел активиране на стволови клетки (ATG, CyA), намаляване на хемолизата и секвестрация на кръвни клетки (спленектомия). При хиперцелуларни варианти или форми на MDS с повече от 5% бластоза, лечението трябва да включва потискане на туморния растеж (химиотерапия). В България най-подходящият алгоритъм за избор на терапия на МДС, чиято схема е посочена в таблицата, е формулиран от специалисти от Центъра за хематологични изследвания: Савченко В.Г., Кохно А.В., Паровичникова Е.Н. през 2012 г.
През последните години за стимулиране на еритропоезата при пациенти с MDS, понякога успешно, се използва rhEPO: Recormon, Erythrostim, Eprex, Aranesp и др., Което е особено ефективно при ниски концентрации на нативен EPO в кръвта (
При повече от една трета от пациентите с MDS, тежестта на тромбоцитопенията може временно да бъде намалена чрез прилагане на интерферон-α, което избягва алоимунизацията поради приложението на тромбоконцентрат.Терапията с глюкокортикоиди при MDS не е ефективна, въпреки че понякога може да намали интензивността на хеморагичния синдром.
При пациенти с МДС с хипопластична фаза на заболяването, както при АА, имуносупресивната терапия (CyA) се оказа ефективна, която не само блокира действието на Т-супресорните клетки, но също така инхибира клетъчната апоптоза. Циклоспорин А се прилага в доза от 5 mg/kg и предизвиква хематологично подобрение при 60 пациентитази група (пълна ремисия се развива по-рядко, частично подобрение по-често).
За лечение на форми на MDS RA, RAKS, RCMD, спленектомията с чернодробна биопсия понастоящем се използва широко като основен метод на лечение при пациенти в напреднала възраст (над 60 години) с хемопоетична хипоплазия или резистентност към циклоспорин. Наред с терапевтичния ефект, този подход позволява да се изключат други причини за хемопоетична дисплазия. По правило спленектомията позволява да се постигнат дълги прекъсвания на кръвопреливането и да се подобри качеството на живот на пациентите.
Използването на цитотоксични лекарства при RAIB варианта на MDS понастоящем се счита за най-ефективното лечение. Доскоро като патогенетична терапия се използваха предимно малки дози цитозар и мелфалан. Схемата на лечение с малки дози цитозар е следната. Въведете подкожно при 10 mg / m 2 2 пъти на ден в продължение на 14, 21 или 28 дни, в зависимост от броя на бластите и клетъчността на костния мозък. Мелфалан се използва в дози от 5-10 mg/m 2 за 5 дни peros. Такива курсове се провеждат веднъж месечно, като правило, от шест месеца до 3 години, с оценка на терапевтичния ефект на всеки 2 до 4 месеца. Ефективната терапия се счита за нормализиране или относително нормализиране на параметрите на периферната кръв и костния мозък, при липса или рязко намаляване на зависимостта от кръвопреливания. Използването на тези схеми на лечение води до развитие на частична ремисия при 56% от пациентите. Такава терапия обаче не оказва значително влияние върху преживяемостта на пациентите.
При тежко състояние на пациентите и невъзможност за провеждане на адекватна терапия за MDS-RAIB-1 и -2 е възможно да се предпише 6-меркаптопурин при 60 mg / m 2 на ден на ден в продължение на 3 години.
В момента се правят опити за използване при лечението на MDSталидомид и неговия аналог леналидомид, който е лишен от неутротоксична активност, но е мощен протеазен инхибитор. Употребата на леналидомид е причинила намаляване на зависимостта от кръвопреливане при 67% от пациентите, като 58% са постигнали пълна независимост от трансфузионната терапия. Трябва да се отбележи, че това лекарство е особено ефективно при 5q-варианта на MDS, където ефективността му е 91%, докато при други кариотипни нарушения е само 19%.
При млади пациенти под 60 години полихимиотерапията е включена в стандартното лечение на MDS-RAIB-2. Използвайте курсовете, използвани при лечението на остра миелоидна левкемия: "7 + 3" и "FLAG". "7 + 3": цитарабин 100 mg/m 2 IV капково на всеки 12 часа на дни 1-7 от курса и идарубицин 12 mg/m 2 IV капково на дни 1-3 от курса. "FLAG": флударабин 25 mg/m 2 IV капково на дни 1-5 от курса, цитарабин 2 g/m 2 IV капково на дни 1-5 от курса + G-CSF (стимулиращ фактор на гранулоцитните колонии) 5 µg/kg s/c дневно до преминаване на цитопенията.
От другите активно разработвани лекарства в хематологичната практика внимание заслужават арсеновият триоксид, бевацизумаб (Авастин) и др.
Трябва да се знае, че най-сериозното усложнение на химиотерапията, понякога налагащо прекъсване на лечението, е цитопенията. Цитопенията, като правило, се проявява чрез намаляване на всички кръвни параметри (Hb, левкоцити и тромбоцити). За тежки животозастрашаващи състояния се считат анемия под 70 g/l, тромбоцитопения под 20 x 10 9 /l, левкопения под 1 x 10 9 /l или неутропения под 0,5 x 10 9 /l. Такива състояния изискват задължително стационарно лечение, трансфузия и антибиотична терапия.
Единственото радикално лечение на MDS може да бъде алогенна трансплантация на костен мозък, но използването на този метод е ограничено до възрастни хора.възраст на пациентите, по-голямата част от които са над 60 години.
Прогнозата за MDS остава лоша и зависи от вида на MDS. При RA трансформация в остра левкемия се наблюдава при 15% от пациентите, а средната преживяемост е 50 месеца. В RAKS тези цифри са съответно 8% и 51 месеца; с RAIB - 44% и 11 мес.