Анти VEGF препарати в офталмологията
Всяка година броят на пациентите, страдащи от диабет, се увеличава в световен мащаб. В момента тази цифра е около 130 милиона души, а след 10 години (според прогнозите на СЗО) ще се утрои почти (до 350 милиона пациенти). В България повече от 2,5 милиона души са с диабет. Освен това това е само официална статистика, докато реалният брой на хората с диабет надвишава тази цифра 2-3 пъти.
През последните години активно се развива търсенето и практическото прилагане на лекарства, предназначени за лечение на диабетна ретинопатия. Тези лекарства, когато се прилагат заедно с традиционните средства, спомагат за подобряване на дългосрочната прогноза за зрението на пациента. В практическата офталмология започнаха да се използват лекарства, които блокират съдовия ендотелен растежен фактор. Този протеин е водещата връзка в осъществяването на механизма на неоваскуларизация и съдова хиперфилтрация, които се появяват в ретината при пациенти със захарен диабет. За да разберете колко ефективна и безопасна може да бъде тази група лекарства (VEGF) при лечението на диабетна ретинопатия, е необходимо да разберете патогенезата на заболяването и физиологичния ефект на VEGF върху тялото.
Патогенезата на диабетната ретинопатия
В процеса на увреждане на ендотелната обвивка на съдовете на ретината се активират механизми, които усилват синтеза на вещества (цитокини, растежни фактори, протеини на извънклетъчния матрикс), участващи в клетъчната смърт (чрез дисфункция и апоптоза). В резултат на всички тези трансформации настъпва запустяване на съдовото легло и повишена филтрация на кръвните компоненти. Освен това имахеморагична смърт на перицитите. В резултат на увреждане на съдовата мрежа се развива хипоксия на ретината.
В отговор на липсата на кислород в клетките на ретината се засилва протеиновият синтез, което в крайна сметка води до увеличаване на количеството VEGF. Това вещество се освобождава в извънклетъчното пространство и засяга епителните клетки. Последните започват интензивно да се делят и потенцират образуването на нови съдове.
Васкуларен ендотелен растежен фактор в нормални и патологични състояния
VEGF протеинът е изолиран за първи път през 1983 г. Основната му задача беше да увеличи пропускливостта на съдовата стена на артериите, разположени в туморния възел. Този протеин принадлежи към гликопротеините и има структурни сходства с тромбоцитния растежен фактор. Той съдържа пет типа рецептори (с тирозин киназна активност), т.е. процесите на ембриогенеза, бременност, зарастване на рани, туморен растеж, репродуктивна функция при жените, развитие на коронарна болест и диабетна ретинопатия могат да имат ефект върху VEGF.
Протеинът VEGF-A е най-изследван. Това вещество има няколко изоформи, но упражнява основния си ефект върху клетките чрез тирозиновия рецептор, който се намира в структурата на мембраната. При интравитреално приложение на блокера на VEGF 165 се наблюдава значително забавяне на процесите на патологична неоваскуларизация, докато ефектът върху физиологичната васкуларизация практически липсва или е незначителен.
В допълнение, VEGF участва в ембриогенезата и ранната ангиогенеза. При възрастни ендотелният растежен фактор действа върху съдовата стена по два начина: от една страна, той насърчава оцеляването на ендотелните клетки, от друга страна, той стимулира съдовата пропускливост и причинява разширяване на артериалния лумен. Например вВ бъбреците VEGF контролира функционирането на филтрационната система и е отговорен за гломерулогенезата. В допълнение, този протеин влияе върху регенерацията на мускулните клетки, преструктурирането на миокарда и причинява образуването на костна тъкан вътре в хрущяла.
В допълнение към физиологичните процеси, VEGF задейства някои други полезни механизми. Те включват растеж на колатерални съдове в отговор на хипоксия, както и подобрено хранене на тъканите по време на заздравяване на рани.
При пациенти със захарен диабет VEGF се секретира от клетките на пигментния епител на ретината, което води до растеж на новообразувани съдове и оток на ретината. При захарен диабет тип 1 са характерни процеси на неоваскуларизация, докато при диабет тип 2 по-често се появява оток на ретината, което води до загуба на централно зрение.
VEGF инхибитори
Лекарствата от групата на анти-VEGF се използват при туморни метастази като допълнителна терапия. Инхибиторите на васкуларен растежен фактор са моноклонални антитела, които се свързват с висока точност към VEGF рецепторите, причинявайки спиране на действието на васкуларния ендотелен растежен фактор. Като потискат растежа на кръвоносните съдове, те предотвратяват по-нататъшното разпространение на туморната тъкан.
Наскоро учените идентифицираха ролята на VEGF в развитието на диабетна ретинопатия. В тази връзка лекарствата от тяхната анти-VEGF група започнаха да се използват за консервативно лечение на пациенти.
В практическата медицина се използват няколко лекарства, които принадлежат към тази група: пенаптаниб (селективно блокира VEGF 165), ранибизумаб, бевацизумаб (неселективен блокер на всички изоформи).
Пегаптиниб (Makugen) има най-висок афинитет към протеиновата изоформа на VEGF 165.установено е, че с неговото интравитреално приложение степента на неоваскуларизация, левкостаза и медиирана клетъчна хиперфилтрация намалява. Американската организация още през 2004 г. одобри употребата на това лекарство при пациенти с възрастова дегенерация на макулата.
Ранибизумаб (Lucentis) е специално предназначен за лечение на свързана с възрастта дегенерация на макулата. За разлика от предишното лекарство, той засяга всички човешки VEGF изоформи. В експериментално проучване върху маймуни е установено, че интравитреалното приложение на ранибизумаб намалява неоваскуларизацията и пропускливостта на съществуващите съдове. През 2006 г. американски комитет одобри употребата на ранибизумаб за едематозна форма на свързана с възрастта дегенерация на макулата.
Бевацизумаб (Avastin) е синтезиран от миши антитела. Той действа безразборно и блокира всички VEGF изоформи. Това лекарство вече е започнало да се използва за лечение на мокра макулна дегенерация, свързана с възрастта, но все още е официално одобрено за употреба в офталмологията.
Резултати от клинични проучвания за употребата на анти-VEGF лекарства
Системно интравенозно приложение
Този път на приложение на анти-VEGF лекарства е изследван само в едно проучване. В същото време Bevacizumab в доза от 5 mg/kg е използван за лечение на 18 пациенти, страдащи от неоваскуларна форма на свързана с възрастта макулна дегенерация. Броят на инжекциите на лекарството е 1, 2, 3 с интервал от две седмици. Изследването е неконтролирано.
Вече две седмици след началото на изследването се наблюдава повишаване на зрителната острота. Параметрите остават на високо ниво през целия период на наблюдение (24 седмици). Имаше и намаляване на дебелината на ретината към края на наблюдението. Въпреки такава висока ефикасност на лекарството, работата не е проученавъзможни нежелани реакции.
Интравитреална инжекция
Интравитреалната активност на пегаптаниб и ранибизумаб е изследвана в големи клинични проучвания. В резултат на това беше установено, че активността на ранибизумаб надвишава тази на пегаптаниб. Въпреки това, броят на страничните ефекти в последния случай също е по-малък. Сред неблагоприятните ефекти на ранибизумаб най-важни са патологиите на сърцето и кръвоносните съдове (включително инсулт) и склонността към кървене.
Тези лекарства са изследвани и при пациенти със захарен диабет. Едно голямо проучване (многоцентрово, двойно-сляпо) включва 172 пациенти с диабетен оток на макулата. При пациенти, лекувани с пегаптаниб, зрителната функция в края на проучването (след 36 седмици) е значително по-добра, отколкото в контролната група. В допълнение, дебелината на централната зона на ретината е по-малка и лазерното лечение трябва да се използва по-рядко. В съвременната клинична офталмология Bevacizumab се използва за предоперативна подготовка преди витректомия за пролиферативна диабетна ретинопатия.
Възможни нежелани реакции при приложение на анти-VEGF
Системни нежелани реакции
Анти-VEGF лекарства се инжектират директно в стъкловидното тяло през склерата. Въпреки това, част от лекарството може да проникне в системното кръвообращение. В резултат на това могат да възникнат различни нежелани последици. Сред системните ефекти на VEGF инхибиторите трябва да се обърне внимание на хипертонията и протеинурията. Най-често тези промени възникват по време на лечение на онкологични заболявания. Хипертонията възниква поради повишаване на периферното съдово съпротивление поради инхибиране на синтеза на азотен оксид от ендотелните клетки (обикновено стимулиран от VEGF).Бъбречната функция също е нарушена, което може да причини повишаване на налягането. Други симптоми на системни ефекти на анти-VEGF включват безплодие, ремоделиране на миокарда, инхибиране на регенеративните процеси в мускулната тъкан, нарушаване на процесите на регенерация, развитие на кървене и стените на стомаха или червата и нарушено образуване на колатерали.
Всички изброени системни странични ефекти са особено опасни за пациенти със захарен диабет.
Офталмологични усложнения
При интравитреално приложение на VEGF инхибитори най-често възникват следните локални усложнения: отлепване на ретината, увреждане на лещата на лещата, ендофталмит. Такива отклонения не са чести, докато рискът от усложнения е по-висок при пациенти със захарен диабет, тъй като те изискват продължително лечение в продължение на няколко години.
В допълнение към реакцията към интравитреалното приложение могат да възникнат усложнения, пряко свързани с действието на VEGF антагонистите. Този протеин, който обикновено се синтезира от клетките на пигментния епител на ретината, допринася за неврозащитата на фоторецепторите и също така е отговорен за развитието на хориокапилярите. При използване на селективния VEGF блокер пегаптаниб броят на ганглиозните клетки на ретината не намалява.
Интравитреналното приложение на неселективния VEGF блокер бевацизумаб също не успя да открие токсичен ефект върху ганглийните клетки на ретината. Въпреки липсата на потвърждение за увреждащ ефект върху ретината, светлинната микроскопия разкри разрушаването на митохондриите във вътрешния сегмент на фоторецепторния слой. Също така, при експериментална работа върху гризачи е установено увеличаване на апоптозата в резултат на интравитреално приложение на бевацизумаб. В моментаВ същото време учените продължават да търсят селективни анти-VEGF лекарства, които няма да повлияят на невропротективния ефект на този протеин.
Заключение
На съвременния фармацевтичен пазар ранибизумаб, пегаптаниб и бевацизумаб се използват като анти-VEGF лекарства. Тези лекарства се използват като допълнително лечение, но подобряват дългосрочната прогноза и намаляват необходимостта от лазерна фотокоагулация на ретината. Също така, такава терапия може да се проведе за предоперативна подготовка за витректомия и антиглаукомни интервенции. Поради факта, че различни сърдечно-съдови заболявания могат да се влошат по време на продължително лечение с анти-VEGF, този тип страничен ефект изисква допълнително проучване, особено при пациенти със захарен диабет.