Болест на Батен и восъчна липофусциноза на неврони, невролог Волгоград

Какво представлява болестта на Батен?

Болестта на Batten е фатално, наследствено заболяване на нервната система, което обикновено започва в детството. Ранните симптоми на това заболяване обикновено се появяват на възраст между 5 и 10 години, когато родителите или лекарите започват да забелязват, че преди нормално дете развива проблеми със зрението или гърчове. В някои случаи ранните симптоми са доста фини и могат да се проявят като личностни и поведенчески промени, бавност, проблеми с непохватността или спъване. С течение на времето децата с болестта на Батен страдат повече от когнитивно увреждане, прогресия на конвулсиите, зрението и моторните (двигателни) умения се влошават. В крайна сметка децата с болестта на Батен ослепяват, приковават се към леглото и стават луди. Болестта на Batten често е фатална в края на тийнейджърските години или в началото на двадесетте години.

Болестта на Батен е кръстена на британския педиатър, който я описва за първи път през 1903 г. Известна също като болестта на Spielmeier-Vogt-Sjögren-Batten, това е най-честата форма на група заболявания, наречени невронална восъчна липофусциноза или NCL. Въпреки че болестта на Batten първоначално се е отнасяла специално за ювенилната форма на NCL (JNCL), терминът болест на Batten все повече се използва от педиатрите за описание на всички форми на NCL.

Други форми на восъчна невронална липофусциноза (NCL, NCL)?

Има четири други основни типа невронална липофусциноза (NCL), включително три форми, които започват рано в детството и една много рядка форма, която засяга възрастните. Симптомите на тези детски форми на NCL са подобни на тези, причинени от болестта на Batten,но те стават очевидни на различна възраст и прогресират с различна скорост.

Вроденият NCL е много рядка и тежка форма на невронна восъчна липофусциноза. Бебетата имат необичайно малки глави (микроцефалия) и гърчове и умират малко след раждането.
Инфантилната форма на невронална липофусциноза (INCL или болест на Santavuori-Haltia) започва между 6 и 2-годишна възраст и прогресира бързо. Засегнатите деца не могат да развият и имат микроцефалия. Също така типични са кратки, резки мускулни контракции, наречени миоклонични трептения или трептения. Децата с тази форма на NCL обикновено умират преди 5-годишна възраст, въпреки че някои са живели във вегетативно състояние няколко години по-дълго.
Късната инфантилна форма на восъчна невронална липофусциноза (LINCL или болест на Bilshovsky-Jansky) започва между 2 и 4 годишна възраст. Типичните ранни признаци са загуба на мускулна координация (атаксия) и гърчове, които не се повлияват от медикаменти. Тази форма се развива бързо и завършва със смърт на възраст между 8 и 12 години.
NCL при възрастни (известен също като болест на Kufs, болест на Parry и NCL при възрастни) обикновено започва преди 40-годишна възраст, причинява по-леки симптоми, които прогресират бавно и не причинява слепота. Въпреки че възрастта на смъртта варира сред засегнатите, тази форма намалява продължителността на живота.
Съществуват и "вариантни" форми на късна инфантилна восъчна невронална липофусцина (vLINCL), които се различават от класическата късна инфантилна NCL.

Епидемиология на болестта на Батен и невронна восъчна липофусциноза

Колко хора имат тези заболявания?

Болестта на Batten и другите форми на NCL са относителноСмята се, че редките заболявания се срещат при 2 до 4 на всеки 100 000 живородени деца в Съединените щати. Тези заболявания изглеждат по-често срещани във Финландия, Швеция, други части на Северна Европа и Нюфаундленд, Канада. Въпреки че невроналната липофусциноза е класифицирана като рядко заболяване, тя често засяга повече от един човек в семейства, които носят дефектните гени.

Как се унаследява восъчната липофусциноза на невроните?

Детските форми на NCL са автозомно рецесивни заболявания, което означава, че се появяват само когато детето наследи две копия на дефектния ген, по едно от всеки родител. Когато и двамата родители носят един и същ дефектен ген, всяко от техните деца е изправено пред един на четири шанса да развият невронална липофусциноза. В същото време всяко дете също е изправено пред шанс едно към две да наследи само едно копие на дефектния ген. Хората, които имат само един дефектен ген, са известни като носители, което означава, че те не развиват болестта, но могат да предадат гена на собствените си деца. Тъй като са известни мутирали гени, които участват в определени форми на болестта на Батен, в някои случаи е възможно да се намерят носители.

Възрастната форма на NCL може да се унаследи като автозомно рецесивно или, по-рядко, като автозомно доминантно заболяване. При автозомно-доминантно унаследяване всички хора, които наследяват едно копие на гена на заболяването, развиват заболяването. В резултат на това няма незасегнати носители на този ген.

Причини за болестта на Батен и други форми на восъчна липофусциноза на неврони

Симптомите на болестта на Batten и други NCLs са свързани с натрупването на вещества, наречени липофусцини (липопигменти) в телесните тъкани. Тези липопигменти са изградени от мазнини и протеини. Името им идва оттехническата дума lipo, която не е подходяща за „липиди“ или мазнини, и от използвания термин „пигмент“, защото те придобиват зеленикаво-жълт цвят, когато се гледат под микроскоп с ултравиолетова светлина. Липопигментите се натрупват в клетките на мозъка и очите, както и в кожата, мускулите и много други тъкани. Веществата се намират в част от клетките, наречена лизозоми. Лизозомите изпълняват функциите на изчистване на елементи, които се увреждат или вече не са необходими и трябва да бъдат изчистени вътре в клетката. Натрупаните липопигменти при болестта на Batten и други восъчни липофуцинози на неврони образуват отличителни форми, които могат да се видят под електронен микроскоп. Тези отлагания са това, което лекарите търсят, когато изследват кожна проба, за да диагностицират болестта на Батен. Специфичният външен вид на липопигментните отлагания може да бъде полезен при насочване на по-нататъшни диагностични тестове, които могат да идентифицират специфичен генен дефект.

Към днешна дата осем гена са свързани с различни форми на невронна восъчна липофусциноза. Мутации на други гени в NCL са вероятни, защото някои хора нямат мутации в нито един от известните гени. Повече от един ген може да бъде свързан с определена форма на NCL. Известни гени за восъчни невронални липофусцинози са:

CLN1, известен също като PPT1, кодира ензим, наречен палмитоил протеин тиоестераза 1, който е недостатъчно активен при инфантилен NCL.
CLN 2 или TPP1 произвежда ензим, наречен трипептидил пептидаза 1, киселинна протеаза, която разгражда протеините. Ензимът е недостатъчно активен при късен инфантилен NCL (наричан още CLN2).
CLN3 мутацията е основната причина за ювенилен NCL. Генът кодира протеин, наречен CLN3 илибатенин, който се намира в клетъчните мембрани (предимно в лизозомите и в свързаните с тях структури, наречени ендозоми). Функцията на протеина засега не е известна.
CLN5, който причинява късния инфантилен NCL вариант (vLINCL, наричан още CLN5), произвежда лизозомален протеин, CLN5, чиято функция не е идентифицирана.
CLN6, който също причинява късен инфантилен NCL, кодира протеин, наречен CLN6 или linklin. Протеинът се намира в клетъчните мембрани (предимно в структура, наречена ендоплазмен ретикулум). Функцията му не е установена.
MFSD8, наблюдаван в късния инфантилен NCL вариант (наричан също CLN7), кодира протеина MFSD8, който е член на семейство протеини, наречено суперсемейство на главния фасилитатор. Това суперсемейство е свързано с транспортирането на вещества през клетъчните мембрани. Точната функция на MFSD8 не е определена.
CLN8 причинява прогресивна епилепсия с умствена изостаналост. Генът кодира протеин, наричан още CLN8, който се намира в клетъчните мембрани, най-вече в ендоплазмения ретикулум. Функцията на протеина не е установена.
Вродена свързана с NCL CTSD (наричана още CLN10) кодира катепсин D, лизозомален ензим, който разгражда други протеини. Дефицитът на катепсин D причинява разстройството.

Диагностика

Тъй като загубата на зрение често е ранен симптом, болестта на Batten може да се подозира по време на очни прегледи. Оптометристът може да открие загуба на клетки в окото, която се среща при детските форми на невронална липофусциноза. Но тъй като тази загуба на клетки се среща и при други очни заболявания, заболяването не може да бъде диагностицирано само на тази основа. Очен специалистзаболяване или друг лекар, който подозира NCL, може да насочи детето към невролог за допълнителна оценка.

За да диагностицира восъчната липофусциноза на невроните, невропатологът анализира медицинската и семейната история на пациента и информация от различни лабораторни изследвания. Диагностичните тестове, използвани за диагностициране на NCL, включват:

Изследване на кръв или урина. Тези тестове могат да разкрият аномалии, които могат да показват болестта на Batten. Например, повишени нива на химикал, наречен долихол, се откриват в урината на много хора с невронална липофусциноза. Наличието на вакуолизирани лимфоцити - бели кръвни клетки, които съдържат дупки или кухини (наблюдавани чрез микроскопски анализ на кръвни натривки) - когато се комбинира с други находки, които показват NCL, сочи към вероятността да имате юношеска форма на заболяването, причинено от CLN3 мутации.
Вземане на проби от кожа или тъкани. Лекарят може да изследва малко парче тъкан под електронен микроскоп. Мощното увеличение на микроскопа помага на лекаря да идентифицира типичните NCL отлагания. Тези отлагания са често срещани в кожните клетки, особено в потните жлези.
Електроенцефалограма или ЕЕГ. ЕЕГ използва специални електроди, поставени върху главата на субекта, за да записва електрически токове в мозъка. Това позволява на лекарите да уловят сигнални изблици на мозъчна електрическа активност, които предполагат, че човек има гърчове.

Електрическо изследване на очите. Тези тестове, които включват зрителни реакции и електроретинограми, могат да открият различни очни проблеми, свързани с детската форма на невронна восъчна липофусциноза.
Използване на образна диагностикакомпютърна томография (CT) или ядрено-магнитен резонанс (MRI). Образната диагностика може да помогне на лекарите да открият промени в мозъка. CT сканирането използва рентгенови лъчи и компютър за създаване на подробни изображения на мозъчни тъкани и структури и може да идентифицира разлагащи се или "атрофични" области на мозъка при хора с NCL. ЯМР използва комбинация от магнитни полета и радиовълни вместо радиация, за да създаде изображение на мозъка.
Измерване на ензимната активност. Измерването на активността на палмитоил протеин тиоестеразата, участваща в CLN1, киселинна протеаза, участваща в CLN2, и, макар и по-рядко, активността на катепсин D, участваща в CLN10, в левкоцити или култивирани кожни фибробласти (клетки, които укрепват кожата и й придават еластичност) може да се използва за потвърждаване или отхвърляне на тези диагнози.
ДНК анализ. В семейства, където е потвърдена мутация в гена CLN3, ДНК анализът може да се използва за потвърждаване на диагнозата или за пренатална диагностика на тази форма на болестта на Batten. Когато се открие мутация, ДНК тестът може да се използва и за откриване на незасегнати носители на болестта за генетично консултиране. Ако фамилна мутация не е била идентифицирана преди това или ако липсват често срещани мутации, последните молекулярни напреднали изследвания направиха възможно секвенирането на всички известни NCL гени, увеличавайки шансовете за намиране на желаната мутация(и).

Лечение на восъчна липофусциноза на неврони

Cerliponase alfa понастоящем е одобрена в Европа и САЩ за лечение на бавна загуба на ходене (амбулаторна терапия) при деца на възраст 3 години и по-големи с напреднала восъчна липофусцинозаневрони тип 2 (CLN2) (Лекарството не е регистрирано в Руската федерация).

Няма конкретно лекарство, което може да контролира симптомите на болестта на Batten или други NCL. Въпреки това, гърчовете в някои случаи могат да бъдат намалени или контролирани с антиконвулсанти, а други симптоми могат да бъдат лекувани по подходящ начин, когато се появят. В същото време физическата и трудовата терапия могат да помогнат на пациентите да поддържат нормално функциониране възможно най-дълго.

В момента учените провеждат медицински изследвания, които някой ден могат да създадат ефективно лечение на това заболяване.