Център за множествена склероза
ОПЦИИ ЗА КОМБИНИРАНА ТЕРАПИЯ ЗА АГРЕСИВНО-РЕМИТИРАЩА МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА
Сазонов Д.В. 1 , Малкова Н.А. 1,2,3
1 Окръжен център за множествена склероза ФГУ "СОМК ФМБА България"
2 Районен център за множествена склероза ГБУЗ НСО "ГНОЦБ"
3 Катедра по клинична неврология и алготерапия FPC и PPV NSMU
Един от най-трудните проблеми при лечението на множествената склероза (МС) е лечението на нейнитебързо прогресиращи и ремитиращи форми с чести екзацербации. Широко използваните DMT, като интерферонови препарати и глатирамер ацетат, не показват достатъчна ефективност в такива случаи - честотата на екзацербациите и натрупването на неврологични дефицити остават незадоволителни. Понастоящем за лечение на агресивна МС широко се използватлекарства от втора линия, като представители на групата на имуносупресори и цитостатици (митоксантрон, циклофосфамид) и моноклонални антитела (натализумаб).
Имуносупресори за разработване на CIST протоколи:
- Метилпреднизолон не е имуносупресор, но може да се използва в тази роля.
През последните години широко приложение при лечението на агресивна МС намериха „цитостатици от второ поколение” – синтетични противоракови лекарства с тясно насочен ефект върху имунокомпетентните клетки, като митоксантрон (Novantron), използван най-често в комбинация с метилпреднизолон. Механизмът на неговото действие е селективно потискане на пролиферацията на бързо делящи се автоагресивни лимфоцити. Натализумаб (Tysabri) е представител на сравнително нова линия DMTs, което е моноклонално антитяло към a4 субединиците на a4b1 и a4b7 интегрини,широко представени на повърхността на активираните лимфоцити. Функцията на тези интегрини е първият етап от клетъчното проникване през BBB - адхезията на лимфоцитите към рецепторите на съдовата стена. Рецепторите за а4 групата на интегрините включват васкуларната адхезионна молекула VCAM-1, която се експресира върху активиран васкуларен ендотел. Когато се инжектират в кръвния поток, молекулите на натализумаб блокират адхезионните молекули, като по този начин предотвратяват миграцията на активирани лимфоцити към огнища на демиелинизация.
Изследвания както на митоксантрон, така и на натализумаб показват тяхната много висока ефикасност срещу бързо прогресираща и агресивна МС, което води до значително намаляване на честотата на екзацербациите и забавяне на инвалидизацията на пациентите. Към днешна дата тези лекарства се препоръчват като лекарства на избор при предписване на ДМТ при пациенти с пристъпно-ремитентна МС с висока степен на клинична и томографска активност.
Въпреки това, докато митоксантрон има малко странични ефекти по време на приложение в сравнение с другихимиотерапевтични средства, неговият профил на безопасност и поносимост не е оптимален. При употребата на митоксантрон може да възникне и инхибиране на хемопоезата (левкопения, тромбоцитопения, по-рядко еритроцитопения), кардиотоксичност, проявяваща се под формата на кардиомиопатия, освен това могат да се появят гадене, повръщане, диария, обща слабост, треска, аменорея, алопеция и други странични ефекти. Най-сериозният забавен страничен ефект е развитието на митоксантрон-индуцирана хемобластоза, която се проявява най-често под формата на остра лимфобластна левкемия. Поради тези сериозни ограничения митоксантронът в момента се счита за лекарство от втора линия (Andersson M., Philip P., Pedersen-Bjergaard J.,1990 г.; Cartaneo C., Almici C., Borlenghi E., Motto M., et al., 2003).
Натализумабсъщо има редица доста опасни странични ефекти, сред които са реакции директно към приложението на лекарството (тежки анафилактични реакции, изискващи премахване на многократни инжекции на лекарството) и забавени такива. Последните са свързани, на първо място, с индуцирана от натализумаб имуносупресия, която се изразява в инфекциозни лезии на пикочните пътища, пневмония, тонзилит и хронични херпесни инфекции. Второ, най-тежкият страничен ефект на натализумаб е прогресивната мултифокална левкоенцефалопатия (PML). ПМЛ е демиелинизиращо заболяване, причинено от JCV вируса, който инфектира произвеждащите миелин клетки (олигодендроцити). PML може да се прояви с главоболие, пареза, нарушена координация, намалено зрение и тежко когнитивно увреждане. В по-голямата част от случаите заболяването завършва със смърт (Yousry T.A. et al. 2006).
С оглед на това през последните 10 години се разработва и активно се развива идеята закомбинирана терапияна агресивни форми на МС, която да включва фаза на индукция, в която водещи са имуносупресивните лекарства, и фаза на поддържаща терапия с лекарства от редица имуномодулатори. Комбинираната терапия има две значителни предимства пред традиционната имуносупресивна терапия. Първо, ви позволява значително да намалите общата доза на имуносупресора, като по този начин намалите риска от усложнения; и второ, ще позволи още няколко (три до четири) кратки стабилизиращи курса на имуносупресивна терапия в случай на последващо влошаване на състоянието на пациента.
1. На основата на глатирамер ацетат
2. На базата на интерферони
Комбинирана терапия на APPS с глюкокортикоидни лекарства и DMTs
През последните години въпросът за редовното приложение наглюкокортикостероидипри активна МС се разглежда от нова гледна точка. От началото на ерата на ДМТ и доскоро кортикостероидните таблетки се считаха изключително за редки лекарства за продължителни екзацербации на МС след курс на интравенозно приложение. Въпреки това, от 90-те години на миналия век има съобщения, че редовното приложение на ниски дози перорален или интравенозен метилпреднизолон може да доведе до намаляване на честотата на екзацербациите при агресивния ход на МС.
Ново проучване, проведено от скандинавски учени при 130 пациенти с МС, лекувани с Rebif и имащи екзацербация на заболяването по време на лечението, показва, че допълнителен прием на метилпреднизолон в доза от 200 mg на всеки 4 седмици в продължение на 2 години намалява честотата на екзацербациите почти 3 пъти, понася се добре и не предизвиква развитие на тежки странични ефекти (Sorensen S., Mellgren S.I., Svenningsson А., 2009).
По време на проучването са разгледани различни варианти за комбинации от имуносупресори и имуномодулатори. Разработени са първите протоколи за комбинирана терапияна базата на β-интерферони: Rebif + Methotrexate (Calabresi P.A. et al., 2002), Betaferon + Azathioprine (Pulicken M. et al., 2005), Betaferon + Mitoxantrone (Jeffery D.R. et al., 2005). Тези схеми показаха добра поносимост, но в сравнение с монотерапията не беше постигнато значително подобрение на ефикасността и поради това доскоро не се считаха за обещаващи. Въпреки това, появата на нови лекарства от редица таблетирани имуносупресори направи възможно връщането къмсхеми на комбинирана терапия на базата на интерферони.
Една от най-обещаващите комбинации днес е използването на таблетиран имуносупресоркладрибинв комбинация с лекарстваβ-интерферони(Betaferon, Rebif и Avonex). Cladribine, който е изследван като монотерапия за пристъпно-ремитентна МС от доста дълго време, показа висока ефикасност за намаляване на честотата на екзацербациите и натрупването на нови лезии на MRI, но профилът на възможните му странични ефекти се оказа доста обширен. В допълнение към директния супресивен ефект върху хемопоетичната система, произтичащ от неговия механизъм на действие, при пациенти, лекувани с кладрибин, по-специално, е регистрирано повишаване на риска от инфекциозни и онкологични заболявания, което налага търсенето на възможни варианти за намаляване на курса и общата доза на лекарството. В резултат на това, въз основа на синергията на действие с кладрибин, бяха разработени режими на комбинирана терапия, базирани на β-интерферони: пациенти, лекувани с Betaferon, Rebif и Avonex и които са имали поне две екзацербации на МС през последните 3 години, бяха предписани няколко цикъла на кладрибин в ниска доза, което според резултатите от клинични проучвания фаза I и IIa показа значителна ефективност за намаляване на броя на екзацербациите и появата на нови огнища на ЯМР. Понастоящем е в ход клинично изпитване фаза IIb ONWARD за изследване на ефикасността и безопасността на комбинираната терапия с кладрибин и β-интерферони (Borazanci A.P., Harris M.K., Schwendimann R.N., et al., 2009).
Друга възможност за комбинирана терапия на високоактивна МС на базата на препарати от β-интерферон е комбинация с използване на друг таблетен препарат -терифлуномид. Понастоящем такива схеми също се изследват във фаза II клинични изпитвания (Rieckmann P., Traboulsee A., Devonshire V et al., 2008).
С оглед на добрите резултати, получени при комбинацията на mitoxantrone с Copaxone, започна разработването на подобни комбинации на glatiramer acetate с други имуносупресори. Така американски изследователи проведоха ретроспективна оценка на пациенти на терапия сКопаксон, които са имали анамнеза за епизод на имуносупресивна терапия с високи дози сциклофосфамид(Harrison D., Gladstone D., Hammond E., et al., 2010). Показана е високата ефективност на терапията с Copaxone след курс на лечение с циклофосфамид - една година след последната доза от имуносупресора в групата пациенти (33 души) не се наблюдава увеличение на средния резултат по EDSS. В същото време 76% от общия брой пациенти не са имали екзацербации през годината. Профилът на безопасност и поносимост на комбинираната терапия с циклофосфамид в комбинация с Copaxone е значително по-благоприятен в сравнение с монотерапията с циклофосфамид, не са регистрирани сериозни нежелани реакции в групата пациенти.
Следващият доклад за комбинираната терапия на агресивни форми на МС с използване на глатирамер ацетат като имуномодулатор е работата на италиански изследователи върху употребата наCopaxoneслед 12-18 месеца употреба нанатализумаб(Rossi, S., Ristori G., Studer V., et al., 2010). Бяха оценени четиридесет пациенти с агресивен курс на ремитираща МС, лекувани с натализумаб като лекарство във фазата на индукция в продължение на 12 до 18 месеца. 4 седмици след последната инжекция на натализумаб всички пациенти са преминали на имуномодулатортерапия с глатирамер ацетат в стандартна доза от 20 mg дневно. Честотата на екзацербациите в проучваната група е 2,6±0,8 на година преди началото на лечението и 0,04±0,2 по време на терапията с натализумаб. В рамките на 1 година след прехвърлянето на пациентите на терапия с Copaxone в групата е регистрирано само 1 екзацербация на МС, докато средният EDSS резултат в групата остава стабилен по време на терапията.
Проведохменаше собствено проучванеза ефикасността и безопасността на комбинираната терапия за агресивна ремитираща МС с митоксантрон в комбинация с Copaxone (Sazonov D.V., Malkova N.A., 2009). Въз основа на резултатите от нашето проучване беше заключено, че комбинираната терапия на агресивна пристъпно-ремитентна МС комбинирана терапия с митоксантрон в комбинация с Copaxone е високо ефективна и безопасна. Наблюдавахме 9 пациенти с агресивна пристъпно-ремитентна МС; честотата на екзацербациите, която беше 1,3 годишно преди началото на терапията, намалява до 0,5 екзацербации годишно по време на терапията. В същото време 6 пациенти след началото на терапията не са имали нито едно обостряне в продължение на поне 12 месеца. Всички те нямат нови или натрупващи се гадолиниеви лезии на ЯМР, извършен 6 и 12 месеца след началото на терапията.
В нашето проучване на ефикасността на комбинираната терапия за агресивна ремитираща МС с митоксантрон в комбинация с Copaxone, в момента има 14 пациенти, които са завършили поне 1 година терапия.
В тази работа ние използваме модифицирана схема на приложение на митоксантрон, предложена от J. Ramtahal et al. Пациентите получават 12 mg/m 2 месечно през първите три месеца с преход към 6 mg/m 2 веднъж на всеки 3 месеца (2 курса), инжекциите Copaxone започват от 4-ия месец. Предписване на интравенозни стероидни лекарства (метилпреднизолон) - по същия начинизползваната от нас схема при конвенционалната имуносупресивна терапия с митоксантрон в комбинация с метилпреднизолон.
Ефективността на лечението през първата година от лечението, оценена чрез промяната в показателите за увреждане по скалата EDSS, е както следва: с подобрение - 85,71% (12 пациенти), с влошаване - 14,29% (2 пациенти).
Честотата на екзацербациите, която е била 1,35 на година преди началото на терапията, намалява до 0,46 екзацербации на година по време на терапията. В същото време 10 пациенти (71,43% от общия брой) не са имали нито едно обостряне в продължение на поне 12 месеца след началото на терапията. Всички те нямат нови или натрупващи се гадолиниеви лезии на ЯМР, извършен 6 и 12 месеца след началото на терапията.
Средната изходна EDSS (преди първия курс на терапия) е 5,04 точки. Непосредствено след първия курс средната стойност на увреждане е значителна (стр