диабетна нефропатия
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: захарен диабет, нефропатия, бъбреци, сулодексид, Wessel Due F
Според Международната диабетна федерация (IDF) повече от 382 милиона души по света са имали захарен диабет (ЗД) през 2013 г., като 85–95% от тях са с диабет тип 2 (ЗД2). Това представлява около 8,3% от възрастното население. Според прогнозите на Световната здравна организация до 2030 г. броят на пациентите ще се удвои и ще достигне 582 милиона [1, 2]. Следователно всеки десети жител на планетата ще има едно или друго нарушение на въглехидратния метаболизъм.
Неблагоприятната прогноза при пациенти с диабет тип 2 се дължи главно на развитието на макро- и микроваскуларни усложнения, които се откриват още по време на потвърждаване на диагнозата. Като се има предвид горното, както и комбинацията и взаимното влошаване на макро- и микроваскуларните усложнения, една от приоритетните области на общественото здраве днес е превенцията на усложненията, тяхното ранно откриване и лечение.
Едно от най-сериозните усложнения на ЗД е диабетната нефропатия (ДН) [3]. От една страна това състояние е усложнение на ЗД, а от друга страна може да се разглежда като хронично бъбречно заболяване (ХБЗ). Комбинацията от DM и CKD прави определени корекции в комплекса от терапевтични мерки.
ХБН е наднозологично понятие, което съчетава бъбречно увреждане или намаление на скоростта на гломерулна филтрация (GFR) под 60 ml/min/1,73 m 2, персистиращо в продължение на три месеца или повече, независимо от първичната диагноза. През 2007 г. този термин беше използван в Десетата ревизия на Международната класификация на болестите вместо термина "хронична бъбречна недостатъчност".
При диабет се откриват следните видове бъбречна патология:
инфекции на пикочните пътища;
атеросклеротична стеноза на бъбречните артерии;
тубулоинтерстициална фиброза и др.
Етапът на бъбречната патология се определя от GFR, показател, който най-пълно отразява броя и общия обем на работата на нефроните, включително не-екскреторните функции на бъбреците (Таблица 1) [3].
За определяне на GFR могат да се използват прости методи за изчисляване на креатининовия клирънс - формулата на Cockcroft-Gault, MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). Тези методи ви позволяват да правите без ежедневно събиране на урина. Тъй като данните, получени от формулата CKD-EPI, най-тясно корелират с данните, получени от референтните методи, тя може да се препоръча за амбулаторна практика. GFR може да се изчисли и с помощта на калкулатори, достъпни в Интернет [4, 5]. Въпреки това може да изисква допълнителни данни, като раса, пол, възраст и серумен креатинин, за да се избегне влиянието на възрастовите и половите разлики в мускулната маса, както и грешката, свързана с активирането на тубулната секреция на креатинин в по-късните етапи на ХБН. За определяне на GFR при деца се използват формулите на Шварц и Кунахан - показатели за креатинин и растеж. Златният стандарт за измерване на GFR остават трудоемки техники за изчистване, включващи прилагане на екзогенен гломерулотропен тест агент.
Стандартното измерване на ендогенния креатининов клирънс (тест на Rehberg-Tareev) или използването на други методи за клирънс е необходимо в следните случаи [6]:
индекс на телесна маса > 40 или 2;
нестандартни размери на тялото (ампутирани крайници);
параплегия и тетраплегия;
остра бъбречна травма;
преди назначаването на нефротоксични лекарства;
определяне на началото на бъбречна заместителна терапия;
наличието на бъбречна трансплантация и др.
Важен показател за функционалната оценка на бъбречната функция е и нивото на екскреция на албумин в урината. Той отразява системната ендотелна дисфункция, състоянието на пропускливостта на гломерулната бариера и реабсорбционния капацитет на проксималните тубули, тоест е важен показател за бъбречната функция.
За количествено определяне на екскрецията на албумин в урината се използват радиоимунни, ензимни имуноанализа и имунотурбидиметрични методи. Алтернативен метод, който не се влияе от хидратацията, е измерването на съотношението албумин/креатинин (al/cr) в произволна проба от урина без време. Първата проба от урина сутрин е предпочитана за изследване, тъй като корелира най-добре с 24-часовата протеинова екскреция. Понастоящем има три нива на албуминурия (Таблица 2) [4-6].
Трябва да се отбележи, че е възможно преходно повишаване на екскрецията на албумин:
с декомпенсация на въглехидратния метаболизъм;
на фона на диета с високо съдържание на протеини;
след тежки физически натоварвания;
на фона на треска;
с инфекция на пикочните пътища;
активен растеж по време на пубертета.
При пациенти със ЗД изследването за наличие на микроалбуминурия (МАУ) трябва да се извършва в следния ред [3, 7]:
1) с DM 1 - пет години след началото на заболяването. Според статистиката след пет години MAU се открива при 3-4% от пациентите, след десет години - при 20%, а след 20 години - при 34% от пациентите или повече;
2) с DM 2 - при проверка на диагнозата. Според епидемиологични проучвания, към момента на откриване на DM, 30-40% от пациентите вече имат MAU.
UIA е свързана с20-кратно увеличение на риска от прогресия на бъбречното увреждане до стадия на протеинурия (PU). Установяването на MAU изисква потвърждение в два от три теста на урина, направени с интервал от три до шест месеца, при липса на инфекция на пикочните пътища.
PU е друг важен диагностичен маркер. Появата на дори леко PU показва груби, понякога необратими промени в бъбречната тъкан.
На фиг. 1 показва класификацията на патологичните промени в бъбреците, основана на морфологичния принцип. Понастоящем има четири класа бъбречно увреждане:
клас I - удебеляване на базалната мембрана и малки неспецифични изменения според светлинна микроскопия;
клас II - мезангиална експанзия (умерена - IIA, тежка - IIB) без нодуларна склероза или гломерулонефрит повече от 50% от гломерулите;
клас III - нодуларна склероза (синдром на Kimmelstiel-Wilson);
клас IV - диабетна гломерулосклероза (склероза на повече от 50% от гломерулите).
При пациенти с DM бъбречното увреждане - DN има редица характеристики:
дълъг асимптоматичен курс;
първият предклиничен признак е MAU (с развитието на PU, бъбречната функция намалява);
MAU е маркер за повишена пропускливост на ендотелните клетки за албумин и проява на системно увреждане на микроваскуларното легло.
Клиничните прояви на DN в началните етапи са обща слабост, намален апетит и главоболие. Такива неспецифични симптоми затрудняват ранното диагностициране на патологията.
Ето защо е изключително важно да се проведе комплекс от лабораторни изследвания (Таблици 3-5), които позволяват да се идентифицират различни етапи на бъбречно увреждане - MAU, PU или бъбречна недостатъчност [3-7].
Трябва да се отбележи, че MAU определя и е маркерповишен риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания, както и сърдечно-съдова смърт при пациенти със ЗД [8–10].
Продължителната хипергликемия нарушава баланса на коагулационните фактори:
нивото на фибриноген се повишава;
протромбин 1 и 2 (отразява нивото на тромбин, свободно циркулиращ в кръвния поток);
коагулационни фактори VII, VIII и vWF;
намалена активност на антитромбин III.
Всичко по-горе инициира висок риск от сърдечно-съдови усложнения.
PU, като правило, се развива на 10-15-та година от DM. Дори леко PU показва наличието на груби, необратими промени в бъбречната тъкан. Увеличаването на PU до 3,5 g/ден или повече може да доведе до развитие на нефротичен синдром, който се характеризира с високо PU, хипоалбуминемия, хиперхолестеролемия и хипоалбуминемичен оток до анасарка. Честотата на неговото развитие при пациенти с диабет варира от 10 до 30%.
Нефротичният синдром при диабет има редица характеристики:
подуване на тъканите се развива при по-високо ниво на албумин в кръвта, отколкото при пациенти с първични бъбречни заболявания;
високият PU продължава дори на етапа на хронична бъбречна недостатъчност, докато при пациенти с първичен гломерулонефрит с развитието на хронична бъбречна недостатъчност той намалява;
едематозният синдром е устойчив на лечение с диуретици;
PU с DN като правило е изолиран по природа, т.е. не е придружен от променена утайка на урината (микрохематурия, левкоцитурия).
Тежкият стадий на ДН се характеризира с бързо покачване на кръвното налягане (АН). От развитието на PU нивото на кръвното налягане се повишава средно със 7% годишно и се наблюдава при приблизително 80–90% от пациентите. Патологичният процес в бъбреците губи зависимост от нивото на хипергликемия, тъй като няма връзка между скоростта на спадGFR и гликиран хемоглобин (HbA1c). Протеинуричният стадий на ДН се характеризира с увеличаване на тежестта на други микро- и макроваскуларни усложнения на ЗД: ретинопатия, невропатия, коронарна болест на сърцето (ИБС). Честотата на ретинопатията при пациенти с PU достига почти 100%. В същото време в 70% от случаите се откриват най-тежките стадии - препролиферативни и пролиферативни, водещи до загуба на зрение.
Редица клинични проучвания предоставят доказателства за обратимостта на бъбречното увреждане при пациенти със ЗД в стадия на MAU [11, 12].
При ЗД метаболитните нарушения играят важна роля в развитието на ДН. По този начин хипергликемията инициира структурни промени в бъбреците: образуването и натрупването на мезангиалната матрица (колагени, фибронектин и др.) В гломерулите се увеличава с хиперпродукция на профибриногенни растежни фактори. Това води до удебеляване на гломерулната базална мембрана (GMB), както и до увеличаване на обема на мезангиума. Хипергликемията също допринася за развитието на интрагломерулна хипертония, гликиране на BMC протеини, нарушен синтез на гликозаминогликани (GAG), които осигуряват селективен бъбречен пермеабилитет, и промени в селективността на заряда на базалната мембрана [13, 14].
При DM основният проблем се счита за срив на ниво BMC [15, 16]. Така, според хипотезата на Steno, активността на N-деацетилазите намалява в условията на хипергликемия. При плъхове със стрептоцин DM и MAU активността на липидната пероксидация е рязко повишена в клетките на тубулите, но не и в гломерулите. По този начин реабсорбцията на протеин от проксималните тубули намалява (фиг. 2). Следователно, основното биохимично разграждане на BMC в DM е нарушение на синтеза на хепаран сулфат (HS) на протеогликан. Това от своя страна води до загуба на отрицателния заряд на BMC и развитие на MAU [17].
Следователно дългосрочният оптимален гликемичен контрол е от основно значение. Това ще предотврати и/или забави развитието на усложненията на диабета. В същото време важен компонент на патогенетичното лечение на DN е терапията, насочена към коригиране на ендотелната дисфункция и структурните промени в гликокаликса и GBM на бъбреците с възстановяване на нивото на GS [18], основният GAG в състава на GBM протеогликаните.
Ренопротективната терапия в момента е представена от лекарства от групата на GAG с висок тропизъм към съдовата стена, което е патогенетично обосновано. Ето защо лекарствата от тази група са включени в стандартите за лечение на DN.
Общите препоръки за лечение на MAU, ХБН стадий 1-3 и PU, ХБН стадий 1-3 при пациенти със ЗД са [7]:
дългосрочно и стабилно постигане на целевите стойности на гликемия, кръвно налягане и нормален липиден профил;
използване на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокери на ангиотензин рецептори;
изключване или намаляване на приема на лекарства с нефротоксичен ефект;
Сред GAG препаратите най-голямата база от доказателства е събрана за сулодексид (Wessel Due F, Alfa Wassermann, Италия). Основните фармакологични ефекти на лекарството са представени в таблица. 6 [19]. Многостранният ефект на сулодексид се свързва с два компонента - бързодействащи средномолекулни хепариноподобни и дерматанови фракции (фиг. 3).
Ефикасността и безопасността на употребата на сулодексид е потвърдена от резултатите от клинични проучвания [20].
Данните от многоцентровото проучване DAVET (31 проучвателни групи) също потвърждават ефикасността на сулодексид при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 [21]. 216 пациенти са приемали сулодексид в капсули от 250 LE два пъти на ден.дни на фона на стандартна хипогликемична терапия (перорални хипогликемични лекарства - пациенти с диабет тип 2 и инсулин - пациенти с диабет тип 1). Участниците също така получиха антихипертензивни и липидо-понижаващи лекарства. В това проучване употребата на лекарството е удължена: междинната точка на наблюдение е три месеца, крайната е шест месеца. След три месеца терапия се отбелязва положителна динамика по отношение на проявите на DN (статистически значимо намаление (p