Ефектът на антагонистите на допаминовите рецептори върху двигателната функция на стомашно-чревния тракт, #09
Изследването на механизмите на влияние на допамина върху двигателната функция на храносмилателния тракт позволи да се въведе в практиката един от най-ефективните класове гастроентерологични лекарства - селективни D2 рецепторни антагонисти, най-изследваните и ефективни
Изследването на механизмите на влияние на допамина върху двигателната функция на храносмилателния тракт позволи да се приложи на практика един от най-ефективните класове стомашно-ентерологични препарати - селективни антагонисти на D2-рецепторите, най-изследваният и ефективен е домперидон.
Допаминът е катехоламинов невротрансмитер, който регулира различни функции на централната и периферната нервна система, включително поведение, синтез и освобождаване на хормони и невротрансмитери, както и кръвното налягане и вътреклетъчния транспорт на йони [1]. Ролята на допаминергичната инервация в регулацията на дейността на стомашно-чревния тракт (GIT) е по-малко проучена от тази в нервната система. Все още има противоречия относно източника на допамин (невронален или неневронен) в стомашно-чревния тракт [2–4]. Въпреки това, антидопаминергичните лекарства, по-специално домперидон, се използват изключително ефективно в продължение на много години за коригиране на такива нарушения на двигателната функция на горната храносмилателна система като функционална диспепсия (FD), нарушено изпразване на стомаха от различен произход, гадене и повръщане. Изследванията на ефектите на допамина върху различни мозъчни функции са довели до хипотезата, че има няколко подтипа допаминови рецептори. Ранните изследвания идентифицираха два класа рецептори: D1 и D2. Допълнителна хетерогенност на рецептора беше изследвана с помощта наметод на клониране, който показа съществуването на поне пет подтипа допаминови рецептори (D1–D5) [5, 6]. Този преглед е посветен на ролята на допаминергичната система в регулацията на дейността на стомашно-чревния тракт и е фокусиран върху D2 подтипа на допаминовите рецептори. По-специално се обсъждат клиничните прояви на блокадата на D2 рецептора от такова ефективно прокинетично лекарство като домперидон, включително тези в стомашно-чревния тракт (прокинетичен терапевтичен ефект) и централната нервна система (антиеметичен ефект).
Многобройни хистохимични и имунохистохимични изследвания на структурата на стената на чревната тръба на бозайници са показали наличието на няколко популации от неврони, съдържащи амини, които могат да участват в регулирането на стомашно-чревния мотилитет. Тези групи неврони включват норадренергични неврони, които произхождат от екстраорганичната симпатикова нервна система. Те съдържат допамин, който действа като метаболитен междинен продукт при образуването на норепинефрин [3]. В същото време значително количество допамин в тялото не се превръща в други катехоламини, което предполага съществуването на периферна допаминергична система, независима от симпатиковата норадренергична система [7]. Телесната тъкан на стомаха на морските свинчета спонтанно произвежда допамин в количество, сравнимо с това в централните допаминергични неврони. Освобождаването на допамин се увеличава чрез трансмурална електрическа стимулация чрез чувствителен към тетродотоксин механизъм (блокер на невронни Na+ канали) и зависи от извънклетъчната концентрация на Ca2+, което предполага механизъм на невронно освобождаване [8]. А в човешкото тяло, в тъканите на стомашно-чревния тракт, далака и панкреаса, се синтезира значително количество допамин [4]. Картографиранеколичеството допамин и неговите метаболити, синтезирани във вътрешните органи с обем, отстранен от бъбреците, показва, че до 46% от допамина, образуван в тялото, не се метаболизира в норепинефрин. Източникът на това значително количество допамин е частично представен от не-невронни клетки на допаминергичната паракринна система в стомашно-чревната лигавица [4].
Както самият допамин, така и агонистите на допаминовия рецептор могат да имат както инхибиторен, така и стимулиращ ефект върху двигателната функция на храносмилателния тракт (фиг.). Инхибиторният ефект се състои в отпускане на мускулния слой на стената и инхибиране на перисталтиката на храносмилателната тръба, които се наблюдават от хранопровода до дебелото черво [2]. Известни са убедителни работи, които демонстрират способността на допамина да води до отпускане на стомашната стена в експерименти върху живи кучета [9]. Стимулиращият ефект на допамина също може да се наблюдава много по-рядко от инхибиторния ефект [2].
Към днешна дата са изследвани гени, кодиращи пет подтипа допаминергични рецептори. Тези пет допаминови рецептора принадлежат към суперсемейството на G-протеин-свързани рецептори и структурно се характеризират с наличието на седем трансмембранни домена, които свързват допамин. От тези пет подтипа, D1 и D5 рецепторите са групирани в D1-подобно рецепторно подсемейство, тъй като споделят до 80% хомоложни аминокиселинни последователности в техните трансмембранни домени. По подобен начин, D2, D3 и D4 рецепторите, които също показват значително сходство, се класифицират като членове на подсемейството на D2-подобни рецептори. Тези две подфамилии се различават по това, че активирането на D1-подобни рецептори стимулира производството на аденилат циклаза, докато активирането на D2-подобни рецептори го предотвратява [10]. D1 рецепторите са разположени главновърху постсинаптичната мембрана на ефекторните клетки, докато D2 рецепторите са разположени както пост-, така и пресинаптично. В последния случай те имат отрицателен модулиращ ефект върху освобождаването на ацетилхолин от вътрешните холинергични нервни окончания [11].
Убедително доказателство, че допаминът играе значителна роля в регулацията на стомашно-чревния мотилитет е фактът, че антагонистите на допаминовите рецептори активно стимулират двигателната функция на стомашно-чревния тракт от хранопровода до дебелото черво. Домперидон, селективен D2 рецепторен антагонист, по-специално значително подобрява антродуоденалната координация [12]. Установено е също, че това лекарство блокира инхибиторния ефект на допамина върху стомашния мотилитет [13] и повишава контрактилната активност на дебелото черво при здрави доброволци [14].
В животински модели, стимулирането на допаминовите D2 рецептори (използвайки директно апоморфин или допамин) на нивото на тригерната зона се използва широко за изследване на повръщането и свързаните с него промени в стомашно-чревния мотилитет [15–17]. Повръщането (т.е. принудителното изхвърляне на стомашно-чревно съдържание през устата) е високо организиран процес, координиран от центъра на повръщането, който получава импулси от няколко периферни и централни рецепторни полета. Този процес включва следните събития. Отпускането на стомаха започва няколко минути преди появата на гигантска ретроградна контракция (GRC) на тънките черва [17] и достига максимум до достигането на GRC на антрума. HRS се появява в средната част на тънките черва и се придвижва към антрума със скорост 5–10 cm/sec. Появата му се предшества от инхибиране на перисталтиката на тънките черва и изчезване на бавните вълни [16, 18]. След преминаване на GDS, фазите на увеличаване инамаляване на тонуса на червата. Тези промени в мотилитета винаги съпътстват повръщането, но могат да се наблюдават и независимо от него [16, 18]. Блокадата на ретроградната двигателна активност, която придружава гаденето и повръщането, може да допринесе за общия прокинетичен ефект на антидопаминергичните лекарства.
Предположението, че блокадата на допаминовите рецептори може да доведе до прокинетичен ефект, е оправдано в онези наблюдения, които показват много широко разпределение на допамин в стената на храносмилателната тръба, където той има отчетлив ефект върху подвижността: намалява тонуса на долния езофагеален сфинктер, намалява тонуса на стомашната стена, намалява вътрестомашното налягане и инхибира гастродуоденалната координация [19]. Следователно, блокадата на тези инхибиторни D2-допаминови рецептори от селективни антагонисти има прокинетичен ефект. Освен това може да се предположи, че домперидон има друг механизъм, който обяснява неговия прокинетичен ефект. Редица изследвания показват инхибиторния ефект на допамина върху стимулираната контракция на гладкомускулните клетки на стомаха на морски свинчета, дължащ се на активирането на алфа-2-адренергичните рецептори [20]. Впоследствие беше установено, че допаминът инхибира освобождаването на ацетилхолин в стомаха на морски свинчета чрез активиране на пресинаптичните D2 рецептори и този ефект се намалява от употребата на домперидон, който от своя страна ясно стимулира контракциите на стомашната стена [21]. По този начин, поне при животински модели, е показано наличието на холинергичен механизъм за прокинетичното действие на домперидон.
Домперидон като антидопаминергично лекарство с прокинетичен ефект се използва в клиничната практика за лечение на диспептични разстройства и гадене ие показан при лечение на пациенти с FD, гастропареза от различен произход, включително диабетна, както и за профилактика и облекчаване на гадене и повръщане.
Проведени са множество клинични проучвания, доказващи ефективността на домперидон при лечението на тези състояния [22, 23]. Подробният анализ на тези проучвания е извън обхвата на тази работа, но въпреки това сред тях трябва да се спомене работата на Sturm, която доказва по-голямата ефикасност на домперидон в сравнение с метоклопрамид при лечението на гастропареза [24], както и мета-анализът, извършен от V. Van Zanten et al. 3.6–16) [25]. Това несъмнено прави Motilium® (оригинален domperidone) лекарство на избор при лечението на пациенти с FD.
Motilium® (оригинален домперидон) слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера, което, от една страна, подчертава неговата безопасност, от друга страна, го прави предпочитано лекарство за предотвратяване и премахване на гадене, включително предизвикано от употребата на L-DOPA при пациенти с болест на Паркинсон [26], по време на химиотерапия, след хирургични интервенции и при мигрена. Екстрапирамидните нарушения при употребата на домперидон са редки, за разлика от други лекарства от тази група, по-специално метоклопрамид [27-29].
По този начин изследването на механизмите на влияние на допамина върху двигателната функция на храносмилателния тракт, характеристиките на функционирането на допаминовите рецептори направи възможно въвеждането на практика на един от най-ефективните класове гастроентерологични лекарства - селективни D2 рецепторни антагонисти. Най-проучен в многобройни проучвания, доказващи ефективността му в клиничниНа практика този клас е представен от Motilium® (оригинален домперидон).
Литература
А. С. Трухманов, доктор на медицинските науки, професор
GBOU VPO Първи Московски държавен медицински университет. И. М. Сеченова Министерство на здравеопазването и социалното развитие на България, Москва