Еритропоеза, EUROLAB, Хематология
В костния мозък се образуват зрели миелоидни кръвни клетки (еритроцити, гранулоцити - неутрофилни, еозинофилни, базофилни; тромбоцити; моноцити - макрофаги) и лимфоидни (Т- и В-лимфоцити). Родителската клетка на хематопоезата е хематопоетична стволова клетка (HSC), важно свойство на която е нейната плурипотентност.
Хематопоетичната стволова клетка е предшественик на хематопоетичните клетки от всички линии, според експериментални данни има определено време: продължителността на живота на отделен клонинг е 1-6 месеца, а изчезналите клонинги по правило не се появяват отново и хематопоезата винаги е представена от различни клонове. Пролиферативният потенциал на хематопоетичната стволова клетка има своите граници: всяка хематопоетична стволова клетка произвежда клонинг, който се изчерпва в рамките на един месец. Хемопоетичните стволови клетки се залагат в ембриогенезата и се консумират последователно, образувайки краткотрайни, локализирани, последователни клетъчни клонове, подобно на това как това се случва в яйчника. Важно е да се отбележи, че всички секции на прогениторни клетки са хетерогенни и секцията на хематопоетичните стволови клетки включва само ранни прогениторни клетки, които са запазили плурипотентност, но не включва самоподдържащи се клетки, които се консумират по време на живота. Наскоро беше представена концепцията за съществуването на тотипотентни прогениторни клетки, които са способни да се диференцират, влизайки във всички тъкани, които са производни на три ембрионални издънки. Тези клетки са разпръснати из органите, но присъствието им в определен орган не определя способността им да се диференцират в зрелите клетки на този орган.
Същинската еритропоеза започва с избухващата единица на еритропоезата (BFU-E), която се диференцира вобразуващи колонии единици на еритропоезата (CFU-E), способни да се диференцират в еритробласти, пронормоцити, нормоцити (базофилни, полихроматофилни, оксифилни), след това в ретикулоцити и еритроцити. Изборът на посоката на диференциация се извършва произволно, стохастично, под въздействието на растежни и инхибиторни фактори, които се произвеждат от клетките на микросредата. Освен това, тъй като хемопоетичните стволови клетки се изразходват, техният брой в костния мозък намалява и възстановяването на броя на хематопоетичните стволови клетки става по механизма на обратната връзка. Когато броят на зрелите клетки в костния мозък намалее, хемопоетичните стволови клетки започват да се диференцират във всички възможни посоки, като по този начин компенсират възникващата нужда от зрели клетки.
Цената на такава регулация е неефективна еритропоеза, когато има прекомерно образуване на елементи от костния мозък, които не са необходими в момента, които умират на нивото на костния мозък. Обикновено това се счита за резерв на хематопоезата. Така например, бърз отговор на масивна загуба на кръв е възможен само ако има излишък (при други условия) на брой еритрокариоцити в костния мозък.
Механизмите на регулиране на хематопоезата на локално ниво включват стромални растежни фактори, които стимулират или инхибират хемопоезата - това са интерлевкини, които действат специфично или неспецифично на нивото на ранни, плурипотентни и ангажирани (стареене) предшественици. Те включват: гранулоцитно-макрофагов колониестимулиращ фактор, фактор на стволови клетки, интерлевкини и др. Генни механизми също участват в диференциацията на хемопоетичните клетки. И така, в експеримента беше показано, че включването на определени гени води до пълно спиране на хемопоезата. На товаДокато ранните предшественици постепенно губят чувствителност към факторите на растежа, техните потомци придобиват чувствителност към специфични за линията фактори, които поддържат пролиферацията и съзряването на ангажираните предшественици. Те включват по-специално: еритропоетин, тромбопоетин, IL-5, фактор, стимулиращ макрофагите и др.
Най-важният от тези регулатори на еритропоезата е еритропоетинът, който е гликопротеин, който се произвежда главно в бъбреците в неактивна форма. В кръвта, под въздействието на специален протеин - еритропоетиноген - той се превръща в активен еритропоетин. В допълнение, малка част от еритропоетина се синтезира от хепатоцити в черния дроб, както и от макрофаги (моноцити). Еритропоетинът действа на ниво BFU-E, като активира процесите на пролиферация и узряване на еритробластите, както и синтеза на хемоглобин. В същото време той инхибира процеса на смърт на еритроидните клетки в костния мозък и насърчава по-бързото узряване на неделящи се клетки (нормоцити, ретикулоцити).
В регулирането на синтеза на еритропоетин участват различни фактори, основният от които е съотношението „доставка на кислород / търсене на кислород“, което се развива в местата на образуване на хормони. Следователно всички видове хипоксия стимулират синтеза на еритропоетин и еритропоезата. При патологични състояния, когато нуждата от кислород намалява (например при хипотиреоидизъм), синтезът на еритропоетин също намалява. Нервните, имунните и ендокринните механизми също участват в регулацията на синтеза на еритропоетин. По този начин агонистите на ß-адренергичните рецептори увеличават, а антагонистите - намаляват скоростта на еритропоезата, вероятно поради директен ефект върху клетките, произвеждащи еритропоетин. В допълнение, хематопоетичните стволови клетки взаимодействат сТ-лимфоцити, които имат активиращ (помощник) или инхибиторен (супресор) ефект върху еритропоезата.
Системните хормони (хипофизата, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези, ендокринната част на панкреаса, половите жлези и др.) също имат известен ефект върху еритропоезата, променяйки метаболизма на клетките, произвеждащи еритропоетин, търсенето на кислород в тъканите или модулирайки взаимодействието на еритропоетин с целевите клетки. И така, соматостатинът в присъствието на еритропоетин потенцира образуването на еритроидни колонии в експеримента; пролактинът също активира еритропоезата в присъствието на еритропоетин; хормоните на щитовидната жлеза активират синтеза на еритропоетин и стимулират пролиферацията на чувствителни към еритропоетин клетки (особено на хормона Т4).
По този начин регулирането на еритропоезата се осъществява с участието на почти всички регулаторни системи: нервна, имунна, ендокринна, които могат или да я стимулират, или да имат инхибиращ ефект.
Една зряла клетка на еритропоезата - еритроцит - е уникална в много отношения: тя няма ядро и има ниско ниво на метаболизъм, което й позволява да съществува дълго време (около 120 дни); протеиновият му състав остава непроменен в продължение на 2000 години. В мембраната на еритроцитите са открити протеини (спектрин, анкирин, актин), които създават фибриларна мрежа. Техният синтез е генетично кодиран, извършва се извън мембранната система и различни нарушения на синтеза на тези протеини водят до развитието на някои форми на микросфероцитоза, елиптоцитоза и други хемолитични анемии с наследствен характер. В същото време нормалният състав на мембраната на еритроцитите осигурява тяхната деформируемост и свободно преминаване през синусоидите на далака. Сред функциите на мембранатаеритроцитите трябва да се нарече абсорбция на различни вещества, обмен на газ, натрупване и трансформация на енергия.
По-голямата част от еритроцитите (95-98%) е хемоглобин, който е респираторен протеин, който пренася кислород от белите дробове към тъканите и въглероден диоксид от тъканите към белите дробове. В състава на хемоглобина влизат хем и глобин, а хемът включва желязо и протопорфирин IX, който има 4 пиролови пръстена. Желязото се намира в центъра на протопорфириновия пръстен и има 6 координационни връзки: 4 са свързани с пироловите пръстени на протопорфирина, 1 с глобин и 1 с кислород или друг лиганд. Структурата на хема при всички животни е една и съща и следователно желязото е задължителният биометал, без който изграждането на хема е невъзможно. Разликите в състава на хемоглобина се дължат на глобина, който определя спецификата на хемоглобина.
Съставът на глобина включва a- и ß-полипептидни вериги, които са характерни за HLA (неговата концентрация в еритроцитите е 95-98%), у-полипептидни вериги, които съставляват HbF (така наречения фетален хемоглобин, концентрацията на който в еритроцитите на възрастни не надвишава 2%). Приблизително 2-3% се падат на HLA 2, състоящ се от a-, ß- и X-полипептидни вериги. Общо молекулата на хемоглобина съдържа 574 аминокиселини, генетично свързани в определена последователност.
Модификацията на хемовата група, както и промените в състава на аминокиселините в глобина, водят до нарушаване на свойствата на хемоглобина. Хемът, който не е протеинов детерминант, образува специфична структура на глобина, повишава неговата толерантност към действието на протеолитичните ензими, намалява скоростта на неговата денатурация, но при липса на глобин той не е в състояние да добавя кислород. Появата на абнормен хемоглобин най-често е резултат от мутацияNHA. Трябва да се припомни, че независимият генетичен контрол на a-, ß-, y-, сигма- и ламбда веригите се осъществява от два гена, локализирани в различни генетични локуси. Истинските хемоглобинопатии (сърповидноклетъчни и хемоглобинози C, D, E, M и др.) се характеризират с мутации на ниво структурни гени. В същото време повечето форми на таласемия възникват в резултат на мутации на нивото на регулаторните гени, което води до намаляване на скоростта на синтез на определени вериги и увеличаване на концентрацията на запазените вериги. Например наличието на ген за висока скорост на синтез на HbF потиска синтеза на ß- и y-вериги.