Функции на метилтрансферазите
Отделен представител насулфометилтрансферазие тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT), която катализира реакцията на метилиране на тиопуринови производни. Принадлежи към основния път на биотрансформация на цитостатиците от групата на пуриновите антагонисти: меркаптопурин, 6-тиогуанин, азотиприн. TPMT е локализиран в цитоплазмата на хематопоетичните клетки [385], има молекулно тегло 28 kDa, а броят на аминокиселинните остатъци, включени в състава му, е 245. TPMT генът е локализиран на хромозома 6, локус 6q22.3.
В началото на 80-те години на миналиявекбеше установено, че около 89% от изследваните пациенти имат високи нива на ензимна активност, 11% имат междинна стойност и 0,3% имат ниска или никаква активност. Така за първи път е описан генетичният полиморфизъм на TPMT. Тогава беше показано, че при хора с ниска ензимна активност има повишена чувствителност към тиопуринови производни, което се проявява с животозастрашаващи хематотоксични (левкопения, анемия) и хепатотоксични ефекти.
Това се обяснява по следния начин. При условия на ниска активностTPMT, например, в случая на 6-меркаптопурин, неговият метаболизъм следва различен, алтернативен път, с образуването на силно токсичен реакционен продукт (6-TGN). Колкото по-висока е концентрацията на 6-TGN в кръвната плазма, толкова по-ниска е активността на TPMT в еритроцитите на пациентите и толкова по-изразени са страничните ефекти.
Сега е известно, че нискатаTPMTактивност се унаследява по автозомно рецесивен начин, като хомозиготите показват ниска активност, а хетерозиготите показват междинна активност. Най-честата генна мутация на TPMT сред европейското население е TPMT*3A (Alal54Thr). Идентифицирани са още две мутации на ензимния ген, TPMT*2 (A1a80Pro) и TPMT*8 (Arg215Hys).
Смята се, чеTPMTе идеален кандидат-ген за ДНК-базирани тестове, които скоро могат да се превърнат в рутинен скрининг на чувствителни популации пациенти преди лекарствена терапия. Заедно с метилирането на феноли може да се случи метоксилиране на бензенови производни, които не съдържат акцепторни групи за метилтрансферази.
Крайните продукти наоксиметилиране, както в случая на метилиране на феноли, са метаболити на метоксил. Оксиметилирането на фениловия пръстен на 1,4-бензодиазепините и 2-аминобензофеноните е доста често срещано, но в малки (следи) количества. Природата на ензима, катализиращ този процес, не е известна.