Генетична организация и основни протеини на МНС комплекса
Комплексът МНС е разположен при хората на 6-та, а при мишки на 17-та хромозома и заема значителна част от ДНК, включително до 4 x 106 базови двойки или около 50 гена. Основните характеристики на комплекса са както неговата значителна полигенност - наличието на няколко неалелни гена, чиито протеинови продукти са структурно сходни и изпълняват идентични функции, така и изразен полиморфизъм - наличие на много алелни форми на един и същи ген. Всички гени на комплекса се наследяват по кодоминантен начин. Полигенността и полиморфизмът определят антигенната индивидуалност на индивидите от даден вид.
Всички гени на комплекса са разделени на три групи. Всяка група включва гени, които контролират синтеза на полипептиди от един от трите класа. При мишките гените H-2K, -D и -L, при хората - HLA-A, -B и -C са отговорни за образуването на тежката верига (а-верига) на клас I молекули. Допълнителен еднодоменен пептид, свързан с основната верига - (32-микроглобулин (B2-M) се контролира от ген, който не е част от комплекса. При хората този ген се намира на 15-та, а при мишки - на 2-ра хромозома. Група от гени от клас II е отговорна за синтеза на a- и B-вериги на антигени от този клас, a- и (3-Гените са комбинирани в близки свързани двойки за всеки специфичен клас II антиген: A и E - при мишки; DP, DQ и DR - при хора. DR клъстерът включва допълнителен B-ген, който осигурява образуването на два DR антигена - aB1 и aB2. Освен това клас II включва двойки LMP и TAP гени. Протеините с ниско молекулно тегло, контролирани от тези гени, участват в подготовката на чужд антиген за представяне на Т клетките. В допълнение към функционално добре описани гени от клас I, има гени от същия клас (HLA-X, - E, -J, -H, -G, -F), чиято цел все още е неизвестна.
Гените от клас III контролират протеиновия синтез,някои от протеините участват в имунните процеси, като един от компонентите на комплемента и тумор некротичните фактори (TNF-a и TNF-B). Тук са локализирани и гените, които контролират образуването на редица ензими за синтез на стероиди.Наличието в MHC на гени, повечето от които кодират имунологично значими полипептиди, ни кара да мислим, че този комплекс е еволюирал и се е развил специално за осъществяване на имунни форми на защита. Най-важните имунологично контролирани гликопротеини са антигени от клас I и II.
Молекулите от клас I се експресират върху клетъчната повърхност и представляват хетеродимер, включително тежка а-верига и единичен домейн В2-микроглобулин, нековалентно свързан с основния полипептид. Пространствената организация на този антиген е изяснена чрез рентгенов дифракционен анализ. Тежката верига включва три домена: a1 a2 и a3. А3 и В2 конформациите на микроглобулина наподобяват нагънатата структура на имуноглобулиновите домени. Основното свойство на антигени от клас I - свързване на пептиди и представянето им в имуногенна форма - за Т-клетките зависи от два други домена - a и a2. Тези домени имат значителни α-спирални участъци, които при взаимодействие помежду си образуват празнина - мястото на пептидно свързване. Комплексът на самия пептид с а1 и а2 домените определя имуногенността на екзогенния антиген, способността му да взаимодейства с антиген-разпознаващите рецептори на Т-клетките.
Молекулите от клас II също са хетеродимери, изградени от нековалентно свързани а- и В-вериги, всяка от които включва два домена (съответно a1a2 и B1B2). Антиген-свързващият регион, подобно на антигените от клас I, се формира от а-спирални региони на взаимодействащи вериги, домените a1 и B1. Общструктурното сходство между двата класа антигени е очевидно. Това е еднаквостта на пространствената организация на цялата молекула, броят на домейните е равен на четири, конформационната структура на антиген-свързващия сайт, подобни молекулни тегла - около 44 - 49 kDa.
Наред с полигенността, МНС се характеризира с изключително изразен полиморфизъм (фиг. 3.8). Никоя друга генетична система в тялото няма толкова много алелни форми на даден ген, колкото MHC. При хората най-голям брой алелни варианти (от 20 до 72) са известни за клас I гени и клас II DBP, DQB и DRB гени. Гените, които контролират α-веригата на антигените от клас II, се характеризират с по-малка вариабилност, докато генът D RA изобщо не я притежава по неизвестни причини. Хомологът на такъв инвариантен ген при мишки е Еа. Броят на алелите на различни гени е открит за кавказката популация (бяла раса). Индианците на Америка и местното население на Изтока имат допълнителни алели. Изключително високото ниво на алелни гени и доминиращото присъствие на хетерозиготи в популацията при условие на кодоминантно наследяване определят индивидуалността на индивидите от вида според MHC антигените. Дълго време биологичното значение на такъв ясно изразен полиморфизъм остава неразбираемо, въпреки че известно (?) селективно значение на такава алелна вариабилност е очевидно. През последните няколко години беше доказано, че такъв полиморфизъм е пряко свързан с процеса на представяне на антигенни епитопи на Т клетки.
Алелните форми на МНС антигени могат да се различават една от друга в 20 аминокиселинни остатъка. Повечето от аминокиселинните замествания са разположени в N-терминалната част на молекулите и главно в домените, които образуват антиген-свързващото място. Именно в тази променливост в аминокиселинната последователност на антиген-свързващото място е потенциалътвъзможността за взаимодействие с различни пептиди. Феноменът на генетичен контрол на имунния отговор е свързан с полиморфизма на МНС антигените. В тези случаи, когато аминокиселинните остатъци, които образуват празнина в антигени от клас II, не са в състояние да свържат пептидния фрагмент на чужд антиген, Т-хелперите остават нереактивни и тяхната помощ към В-клетките не се реализира. Това обстоятелство е причина за генетично обусловен дефект в имунния отговор.
Основните събития, довели до формирането на MHC генно разнообразие в хода на еволюцията, са свързани с тандемни дублирания, точкови мутации, рекомбинация и конверсия на генетичен материал. Тандемните дупликации - процесът на повтаряне на оригиналния ген на една и съща хромозома - са добре известни за много генетични системи, които контролират синтеза на протеини, като имуноглобулини. В резултат на този процес възникват няколко полигенни форми на антигени от клас I и II. Добре известни са и спонтанните замествания на отделни нуклеотиди по време на репликацията на ДНК (точкови мутации), които водят до образуването на алелни гени, които определят протеиновия полиморфизъм. Рекомбинациите между отделни участъци от хомоложни хромозоми по време на мейозата могат да доведат до обмен както на цели участъци от тези хромозоми, така и на отделни гени и дори части от гени. В последния случай процесът се нарича генна конверсия. Мутациите, рекомбинациите и конверсията на гените създават разнообразие от техните алелни форми и определят полиморфизма на МНС антигените.