Характеристики на заместителната терапия за хипотиреоидизъм при соматични заболявания uMEDp
- КЛЮЧОВИ ДУМИ: хипотиреоидизъм, хормонозаместителна терапия, синтетичен левотироксин, L-thyroxine Berlin-Chemie, соматични заболявания, лекарствени взаимодействия, лактазен дефицит, хипотиреоидизъм, хормонозаместителна терапия, синтетичен левотироксин, L
Разпространението на първичния хипотиреоидизъм сред населението, според епидемиологичните проучвания, варира от 4,6 до 9,5% [1]. Честотата на хипотиреоидизма се увеличава с възрастта. И така, в хода на изследването в Колорадо беше установено, че делът на хората с повишени нива на тироид-стимулиращия хормон (TSH) се увеличава с всяко десетилетие от живота и варира между 4–21% при жените и 3–16% при мъжете. Максималната честота на хипотиреоидизъм е установена във възрастовата група над 70 години [2].
Резултатите от популационно проучване, проведено в Австралия, показват, че сред хората над 49 години нивата на TSH са повишени при 7,1% от жените и 3,7% от мъжете. В същото време 65% от пациентите, диагностицирани с тиреоидна дисфункция, не са имали анамнеза за заболяване на щитовидната жлеза [3].
Целта на заместващата терапия при хипотиреоидизъм е да възстанови и поддържа биохимичния еутиреоидизъм, определен от нивото на TSH и тиреоидните хормони в рамките на референтните стойности, и да елиминира клиничните прояви на дефицит на тиреоидни хормони. В идеалния случай оптималната заместителна терапия трябва да подобри дългосрочната прогноза за пациентите и да намали риска от сърдечно-съдови заболявания. Въпреки това, някои рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, като дислипидемия, ендотелна дисфункция и диастолна артериална хипертония, не могат да бъдат напълно елиминирани само с адекватна заместителна терапия.терапия [4, 5].
- висока честота на съпътстващи соматични заболявания;
- влиянието на соматичната патология върху метаболизма на тиреоидните хормони;
- ефектът на лекарствата върху метаболизма на хормоните на щитовидната жлеза;
- влияние на хормоните на щитовидната жлеза върху хода на соматичните заболявания.
Синдром на псевдотиреоидна дисфункция или синдром на еутиреоидна патология (EPS) е промяна в динамиката на метаболизма на тиреоидните хормони на фона на тежки соматични заболявания при липса на тиреоидна дисфункция.
При много соматични заболявания серумните нива на хормоните на щитовидната жлеза се променят, но няма клинични признаци на тиреоидна дисфункция, а лабораторните промени изчезват с лечението на основното заболяване. Колкото по-тежко е екстратироидното заболяване, толкова по-изразени са промените в съдържанието на тиреоидните хормони. Това явление, наречено "синдром на еутироидна патология", по същество е адаптивна реакция на тялото.
Развитието на SEP се основава на механизми, свързани с нарушено дейодиране на тироксин в черния дроб, повишено или намалено свързване на тиреоидни хормони с плазмените протеини и нарушено производство на TSH [6, 7].
Обхватът на заболяванията, които могат да причинят SEP, е доста широк. Те включват коронарна болест на сърцето (CHD), чернодробно заболяване, хронична бъбречна недостатъчност, физическа травма, психични заболявания, сепсис, СПИН и др. Най-честата проява на SEP е "синдром на нисък Т3" [6]. Намаляването на производството на Т3 възниква в резултат на инхибиране на периферното 5'-монодейодиране на Т4. В резултат на това концентрацията на Т3 в кръвния серум намалява, степента на това намаление зависи от тежестта на основното заболяване. НивоTSH обикновено остава нормален. Най-често "синдромът на нисък Т3" се открива при пациенти, които са претърпели коронарен байпас и сърдечна операция, както и при пациенти с коронарна артериална болест. Тъй като нивото на Т3 се определя изключително рядко при изследване на пациент с нетироидно заболяване, синдромът на псевдотиреоидна дисфункция с изолирано намаляване на Т3 обикновено не се открива.
С прогресирането на основното соматично заболяване се наблюдава увеличаване на свързването на тиреоидните хормони с плазмените протеини. В резултат както общият, така и свободният Т4 (fT4) са намалени. Нивото на TSH при синдром на псевдотиреоидна дисфункция с нисък Т4 може да бъде повишено или да остане нормално [6, 7].
В клиничната практика диференциалната диагноза на SEP с истинска патология на щитовидната жлеза е от първостепенно значение. В тази връзка не се препоръчва да се оценява функцията на щитовидната жлеза и да се оценява заместителната терапия с левотироксин при пациенти, които току-що са претърпели операция, при пациенти в отделения за интензивно лечение и интензивни отделения, както и в отделения за травма.
Изборът на най-ефективната и безопасна фармакотерапия е невъзможен без отчитане на лекарствените взаимодействия. Фармакокинетичните лекарствени взаимодействия могат да възникнат на ниво абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция. Фармакодинамичното взаимодействие на лекарствата е свързано с влиянието на едно от тях върху процесите, които определят фармакологичните ефекти на другото. Резултатът от фармакодинамичните ефекти може да бъде синергизъм или антагонизъм. В зависимост от механизма на развитие се разграничават преки и непреки фармакодинамични взаимодействия [8, 9].
Трябва да се помни, че многолекарства взаимодействат с хормоните на щитовидната жлеза и засягат функцията на щитовидната жлеза (бета-блокери, глюкокортикостероиди, йодсъдържащи рентгеноконтрастни средства, психотропни лекарства, производни на хепарин и др.) [8, 9]. В клиничната практика обаче само някои взаимодействия са значими, което води до необходимост от промяна на дозата на тиреоидните хормони или засяга тълкуването на резултатите от диагностичните изследвания (таблица).
При предписване на заместителна терапия с тиреоидни хормони на пациент с хипотиреоидизъм е задължително да се установи какви други лекарства приема. Редица лекарства могат да увеличат нуждата от левотироксин. Ако този ефект не се вземе предвид, постигането на адекватна компенсация на хипотиреоидизма може да бъде трудно.
Абсорбцията на левотироксин в стомашно-чревния тракт възниква при приемане на лекарства, съдържащи железен сулфат, холестирамин, антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид. По правило взаимодействието на лекарствата по време на абсорбцията се развива, когато се приемат едновременно или ако интервалът между дозите е по-малък от 2 часа. При интервал между дозите на лекарствата повече от 4 часа, тяхното взаимодействие на ниво абсорбция е практически изключено. В ситуации, когато пациент, получаващ левотироксин, се нуждае от лечение с едно от горните средства, които пречат на чревната абсорбция, е желателно да се увеличи максимално интервалът от време между дозите на лекарствата [8, 9].
Когато се приемат заедно с храна, усвояването на някои лекарства може да се забави и намали, докато други, напротив, се ускоряват. Намаляването на абсорбцията на левотироксин възниква при смесване с храна и може да зависи от неговия качествен състав:съдържание на мазнини, диетични фибри, флавоноиди и др. [8, 9]. Ето защо е много важно пациентите на заместителна терапия да спазват правилата за прием на левотироксин - сутрин на празен стомах 30 минути преди първото хранене.
При едновременно приемане на барбитурати, рифампицин, фенитоин, карбамазепин се наблюдава ускоряване на метаболизма на Т4 в черния дроб. В тази ситуация също е необходимо да се увеличи дозата на хормоните на щитовидната жлеза. При приемане на естроген-съдържащи лекарства в черния дроб се увеличава синтезът на тироксин-свързващ глобулин, което води до увеличаване на свързаната фракция на тиреоидните хормони. В този случай концентрацията на свободни тиреоидни хормони може да намалее, което понякога може да наложи корекция на дозата на приемания левотироксин [8, 9].
Съвременните лекарства за заместителна терапия на хипотиреоидизъм, като L-Thyroxine Berlin-Chemie, съдържат синтетичен тироксин (натриева сол на левотироксин) като активна съставка, тъй като естественият тироксин се абсорбира по-малко в стомашно-чревния тракт. Предимството на Berlin-Chemie L-Thyroxine е липсата на лактоза в ексципиентите. Това гарантира оптимално усвояване и липса на нежелани реакции при лица с често срещана ферментопатия - лактазен дефицит.
Използването на ексципиенти в лекарства се регулира въз основа на препоръките на Световната здравна организация: ексципиентите трябва да бъдат биологично безвредни, а също така да не предизвикват алергични реакции и да нямат токсичен ефект [10, 11]. Един от спомагателните агенти, използвани при производството на таблетки, е лактозата, олигозахарид, който е част от млякото на бозайници, включително хора.
През последните години употребата на лактоза катопомощните вещества в лекарствените продукти, предназначени за употреба не само при деца, но и при възрастни, е все по-ограничено. Това се дължи на широкото разпространение на непоносимостта към лактоза. Така в европейските страни честотата му варира от 3 до 40%. Дефицитът на ензима лактаза, който участва в разграждането на лактозата в тънките черва, може да бъде първичен (наследствен) и вторичен (поради заболявания на тънките черва). Основните клинични прояви на лактазна недостатъчност са осмотична ("ферментативна") диария и повишено образуване на газове в червата (метеоризъм, подуване на корема, коремна болка). Тежестта на клиничните симптоми варира в широки граници, тъй като се дължи на различни нива на намаляване на ензима, разлики в чревната биоценоза, индивидуални характеристики на чувствителността на червата и тялото като цяло, както и обема на лактозата, влизаща в тялото.
Приемът на лактоза в организма с таблетирани лекарства може да бъде значителен и да допринесе за развитието на клинични симптоми на лактазна недостатъчност, особено при възрастни хора, страдащи от различни заболявания и получаващи многокомпонентна терапия [12].
За да подобрят профила на безопасност на своите продукти, редица производители започнаха да изключват лактозата от състава на помощните вещества. Сред производителите, работещи на българския фармацевтичен пазар, такава политика следва по-специално Berlin-Chemie AG, която е изключила лактозата и оцветителите от състава на L-Thyroxine Berlin-Chemie. Изключването на лактозата от препаратите на хормоните на щитовидната жлеза е изключително важно, като се има предвид, че милиони пациенти с първични и вторичнихипотиреоидизъм от различен произход. В допълнение, заместването на лактозата с други ексципиенти може да подобри стабилността на таблетките левотироксин и да подобри запазването на тяхната активност по време на съхранение [13].
По този начин, при изследване на стабилността на левотироксин при условия на изкуствено стареене (съхранение при температура 40 ° C и относителна влажност 75% в продължение на 6 месеца), беше показано, че таблетните препарати, съдържащи двуосновен калциев фосфат, са по-стабилни: препаратът на левотироксин, съдържащ лактоза, намалява неговата активност с 30%, докато препаратът, направен с помощта на двуосновен калциев фосфат, намалява активността си само с 15% [ 13].
Добре известно е, че трябва да се внимава при предписване на заместителна терапия с левотироксин при пациенти с хипотиреоидизъм и коронарна болест на сърцето поради риск от прогресиране на ангина пекторис или развитие на миокарден инфаркт. Тези усложнения обаче са редки и според големи проучвания, при които пациенти, лекувани за хипотиреоидизъм, са изследвани за прогресия или поява на ангина пекторис, много пациенти отбелязват намаляване на проявите на коронарна артериална болест. Въпреки това, едно проучване установи увеличение на смъртността в краткосрочен план след коронарен байпас при пациенти, лекувани с левотироксин, в сравнение с тези, които не са получавали заместителна терапия (5,9 срещу 2,6%, p = 0,02). Това проучване установи обратна връзка между дозата на левотироксин, нивата на Т4 в кръвта и смъртността сред пациентите, приемащи левотироксин [14]. Това показва, че лошата прогноза може да бъде свързана с недостатъчна доза заместителна терапия.
Необходимостта от компенсиране на явния хипотиреоидизъм е извън съмнение, но съществуващите препоръки,по отношение на началната доза левотироксин (например L-thyroxine Berlin-Chemie) при предписване на заместителна терапия при пациенти с първичен хипотиреоидизъм са доста противоречиви [15]. Повечето лекари се придържат към принципа "по-тихо - ще продължите", предпочитайки минималната начална доза на лекарството, последвана от бавното му титриране. В същото време има съобщения за безопасността на започване на терапия с пълна заместителна доза левотироксин (1,6–1,7 µg/kg телесно тегло).