Хиперкалциемия
Хиперкалциемията е сравнително често срещано заболяване, чието разпространение зависи от възрастта и пола. При епидемиологични проучвания е установено, че приблизително 1,5% от пробандите имат (най-често безсимптомно) повишен серумен калций (дефиниран като> 2,6 mmol/l). Жените са засегнати по-често от мъжете (в едно от скандинавските проучвания, например, 0,4% от мъжете и 1,7% от жените).Честотата на хиперкалциемията нараства с възрастта. При жени над 60 години хиперкалциемията се определя при 3%.
Регулирането на калциевия метаболизъм Регулирането на калциевата хемостаза при хората изисква взаимодействието на два хормона. Паратироидният хормон (PTH) и 1a,25-дихидрооксивитамин D3 [1,225(OH)2D3] действат върху стомаха, костите, бъбреците и паращитовидните жлези, за да поддържат нивата на серумния калций в желаните граници. Активният витамин D хормон 125(OH)2D3 се синтезира в бъбреците от биологично неактивния 25(OH)D3. Измерването на 25(OH)D3 позволява оценка на статуса на витамин D; измерването на 1,25(OH)2D3 определя биологичната активност на витамин D. При хората калцитонинът, който служи за контролиране на серумния калций, е, поне от клинична гледна точка, от второстепенно значение.
Има различни формули за изчисляване на коригирания серумен калций: Корекция на общия калций за албумин 4 g/dl : коригиран калций (mmol/l) = измерен калций (mmol/l) - 0,025 x албумин (g/dl) + 1,0 Корекция на общия калций за общ протеин (протеин) 7. 76 g/dl : коригиран калций (mg/dl) = зададен калций (mg/dl) 0,6 + общ протеин 19,4 Повишеният серумен калций трябва да бъде потвърден поне веднъж.
Симптоматика Често се наблюдават леки повишения на серумния калций (до 3,0 mmol/l) (но невинаги) безсимптомно. Клиничните прояви на синдрома на хиперкалциемия с изразено повишаване на серумния калций са разнообразни и неспецифични. Поради това клиничните симптоми, свързани с хиперкалцемия, често не се разпознават.
Таблица 1. Симптоми на хиперкалцемия
Орган
Симптом
Засилване на хиперкалцемична криза
Полиурия, полидипсия, хипостенурия
Нефрокалциноза, олигурия, анурия, бъбречна недостатъчност
Гадене, повръщане, загуба на тегло, запек
Повишени симптоми, остър панкреатит
Слабост, намалени рефлекси, умора (промени в ЕКГ), ендокринен психосиндром: загуба на интерес, депресия, лоша концентрация
Усилване, състояния на объркване, халюцинации
Скъсяване на QT-времето, аритмии, хипертония, дефект (клапна калцификация)
Сърдечен арест (пещера: дигиталис!)
Мускулна слабост, миалгия, артралгия, болка в костите
Възможни във всички органи, включително съдове, очи (зрително увреждане)
Най-важните причини за хиперкалциемична криза са първичен хиперпаратиреоидизъм или хиперкалциемия като част от злокачествено заболяване.
При хиперкалциемия могат да настъпят промени и симптоми в много системи (Таблица 1). Тежестта на симптомите се увеличава с повишаване на серумните нива на калций. Моно- или олигосимптоматичните форми на синдрома на хиперкалцемия са трудни за диагностициране поради неспецифичността на симптомите. Наред с други, може да има анорексия, гадене, повръщане, запек, мускулна слабост, слаба концентрация и промени в личността. В края на картината на синдрома на хиперкалциемия могат да се появят бъбречни, чревни, неврологични и сърдечни промени (таблица 1).
Животозастрашаваща хиперкалциемична криза с прогресиращи клинични симптоми, включително тежки неврологични разстройства (до кома), бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, животозастрашаващи аритмии, започва да застрашава, когато серумните нива на калций>gt; 3,5 mmol/l. Също така, манифестната хиперкалциемична криза, която трябва да се третира като спешна ситуация, може да бъде клинично смесена с психози, интоксикации и шокови състояния от друг генезис.
Етиология Съществува сравнително консенсус в литературата, че свързаната с тумор хиперкалциемия и първичен хиперпаратироидизъм (pHPT) заедно представляват около 80-90% от всички хиперкалциемии. В по-голямата част от сериите (при хоспитализирани пациенти) туморната хиперкалциемия със стойност 50-70% е най-честата причина за хиперкалциемия, а 20-40% от случаите на хиперкалциемия са причинени от rHPT. При пациенти, които случайно развият хиперкалцемия при амбулаторен преглед, pHPT често може да бъде основната причина.
Наред с двете изброени големи групи диагнози, има голям брой други причини за хиперкалциемия, даващи около 10-20% от случаите на хиперкалциемия. Преглед на диференциалната диагноза на хиперкалцемия е представен в таблица 2.
Снемане на анамнеза в случай на етиологично неясна хиперкалциемия Анамнестичната информация често дава възможност да се получат индикации за етиологията на хиперкалциемия. Типичните условия, за които да попитате, са изброени по-долу.
Таблица 2. Диференциална диагноза на хиперкалцемия HPT: хиперпаратироидизъм; IL-1: интерлевкин-1; PTHrP: "пептид, свързан с паратироиден хормон"; TNF-a: тумор-некрозен фактор-a
Диагноза
Обяснения
Хуморални (PTHrP), солидни тумори (напр. бял дроб,бъбреци, стомах, хранопровод, шийка на матката, матка, простата, яйчници и други)
Локален остеолитик, миелом/лимфом (IL-1, TNF-a)
Костни метастази, като рак на гърдата и други (локално костно разрушаване)
Аденом 85-90%, хиперплазия 10-15%, карцином 1-3%
Множествена ендокринна неоплазия (MEN; рядко)
MEN1: HPT (80-90%), тумори на хипофизата, чревни тумори като аденом на островните клетки на панкреаса, карциноид
МЪЖЕ 2a: HPT (20%), С-клетъчен тиреоиден карцином, феохромоцитом
Автономен (третичен) хиперпаратироидизъм
Нодуларна хиперплазия на множество жлези (дългосрочна нужда от диализа)
Саркоидоза (ектопичен 1,25(OH)2D3-синтез)
Туберкулоза (рядко при дисеминирано заболяване)
Хистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, берилиоза, проказа, кандидоза, силикон-индуциран гранулом, плазменоклетъчен гарнулом (много рядко при дисеминирано заболяване)
Ситуация, предполагаща повишен костен обмен (напр. пациент на диализа)
Хипертиреоидизъм (повишен костен обмен)
Болест на Адисон (остра), рядко
Фамилна хипокалциурична хиперкалцемия
Фамилна анамнеза (хетерозиготна мутация на инактивирани калциево-чувствителни рецептори)
Остеолитични фактори, ектопичен 1,25(OH)2D3 синтез
- PHPT: типично по-продължителна хиперкалциемия, болки в костите, нефролитиаза, по-продължителни невро-психиатрични смущения, депресия, хипертония, стомашно-чревни симптоми. Повечето случаи на pHPT протичат без клинично недвусмислени симптоми.
- Хиперкалциемия, свързана с тумор: диагностицирана малина, общи симптоми на консумираназаболявания (намалена ефективност, липса на апетит и др.). Тумор-свързаната хиперкалциемия често се развива в напреднал стадий на туморния процес.
- Медицинска анамнеза: прием на калциеви препарати, калций-съдържащи фосфатни съединения (калциев ацетат и калциев карбонат) при пациенти на диализа, препарати с витамин D (витамин D3, дихидротахистерол, 25(PH)D3, 1,25(OH)2D3, 1а-хидроксивитамин D3, повишена чревна абсорбция на калций), тиазиди (увеличаване sed renal reverse resor калциеви опции), препарати с витамин А (например, с терапия на акне, повишена костна резорбция), tamofixen (стимулиране на синтеза на костно-резорбиращи фактори от туморни клетки), ацетилсалицилова киселина и теофилин (много рядко, механизмът не е известен).
- Фамилна анамнеза: Фамилна хипокалциурична хиперкалцемия (FHH).
- Пациенти с бъбречно увреждане/диализа: приемащи калций-съдържащи фосфат свързващи вещества, често приемащи активни препарати с витамин D; използването на диализати с повишени концентрации на калций.
- Имобилизация: допринася за хиперкалцемия, особено при пациенти с повишен костен обмен (хронична диализа, тежки костни фрактури, рядко при болест на Paget и други заболявания).
- Показания за грануломатозна болест: хиперкалцемия обикновено се развива след повишено излагане на слънце (например ваканции в южните страни).
- Ендокринни нарушения: симптоми на хипертиреоидизъм, остър глюкокортикоиден дефицит (рязко спиране на стероидната терапия). Често се провеждат специални лабораторно-химични и диагностични методи за изследване за изясняване на хиперкалцемия.
Специална диагноза Първата стъпка при всеки неясен случай на хиперкалцемия е да се потвърдиили изключване на диагнозата pHPT, се извършва измерване на ПТХ. Наред с определянето на iPTH наскоро се появиха нови методи за измерване, използващи специфични аминотерминални антитела. (Biointact-PTH, цял PTH). Приложението на PTH-Fragment-Assays остаряло.
Други състояния, подкрепящи диагнозата pHPT, са хипофосфатемия, висок нормален или повишен 1,25(OH)2D3 (с нормален 25(OH)D3), повишена костна алкална фосфатаза, намалена до ниска нормална бъбречна екскреция на калций (в резултат на повишено бъбречно действие на ПТХ и повишено бъбречно „калциево натоварване“) и висока бъбречна екскреция на фосфат (обаче до голяма степен зависи от диета). Диагностиката на локализацията на разширени епителни тела преди първата паратиреоидектомия може да бъде ограничена до ултразвук на шията, който в две трети от случаите определя индикационното състояние.
FHH (хетерозиготна инактивираща мутация на калциево-чувствителни рецептори) се среща с честота 1:15 000-20 000. Въз основа на лабораторни химични резултати не може да се разграничи надеждно от pHPT. По-скоро състоянията, типични за FHH, са лека хиперкалцемия и тежка хипокалциуия; спецификата обаче е ограничена. Скринингът от член на семейството за хиперкалциемия и хипокалциурия може да бъде полезен при поставянето на диагнозата. Диагноза със сигурност може да бъде направена в настоящия момент само с научна формулировка на въпроса, използвайки секвениране на Calcium-Sensing-Rezeptor-Gens. Следователно разграничението от pHPT е от голямо значение, тъй като FHH обикновено може да се счита за аномалия без лечение и ненужна паращитовидна операция не се извършва на засегнатите пациенти. Предполага се, че около 70-80% от свързаната с тумора хиперкалцемиямедииран хуморално. Повечето от тези форми на хиперкалцемия се основават на секрецията на PTHrP от туморната тъкан (често плоскоклетъчен карцином, като бъбречен карцином, бронхиален карцином и други). При диагностицирането на неясна хиперкалциемия една от следващите стъпки също е измерването на PTHrP.
Хематологичните малиноми (плазмоцитом, лимфом) обикновено не произвеждат PTHrP. При неразбираема хиперкалцемия, като се използват подходящи диагностични мерки (имуноелектрофореза, като задължително изследване за всяка хиперкалцемия, пункция на костен мозък, радиологично изследване на скелета), трябва да се изключи плазмоцитом. Плазмоцитомите и лимфомите секретират цитокини (интерлевкин-1, тумор некротизиращ фактор а), които водят до хиперкалцемия чрез активиране на остеокластите. Систематичното откриване на тези цитокини няма клинично значение. Ако се подозира тумор, трябва да се извърши програма за търсене с обстоен клиничен преглед (напр. лимфом, предполагаеми кожни лезии, тумор на гърдата, уголемяване на простатата), туморни серологични маркери, Haemoccult, рентгенография на гръдния кош (масивен процес), абдоминална сонография (чернодробни метастази, тумори на бъбреците) и радиологични изследвания на скелета (сцинтиография, насочени рентгенови лъчи, откриване на бо не метастази, остеолиза, DD до pHPT, Morbus Paget).
За диагностично изясняване на неразбираема хиперкалцемия се извършва измерване на 1,25 (OH) 2D3. Рядко хиперкалциемията може да бъде причинена от повишени нива на 1,25(OH)2D3. Това най-често показва грануломатозни заболявания (най-често саркоидоза, по-рядко туберкулоза и други заболявания, виж Таблица 2). Много рядко ектопичните лимфоми сецернират 1.25(OH)2D3.
Таблица 3. Препоръчителна специална диагностика за неясни хиперкалцемии.
ACE: ангиотензин конвертиращ ензим; ACTH: адренокортикотропен хормон; CEA: карциноембрионален антиген; iPTH: непокътнат паратироиден хормон; NNR: надбъбречна кора; PTHrP: "свързан с паратироидите пептид"; Т3: трийодтиронин; Т4: тироксин; TRH: тиреотропин-освобождаващ хормон
Хиперпаратироидизъм, DD: фамилна хипокалциурична хиперкалцемия