Хормонална контрацепция Комбинирани орални контрацептиви
Научен център по акушерство, гинекология и перинатология на Руската академия на медицинските науки, Москва
Реалните опити за използване на хормони за предотвратяване на нежелана бременност при жените са известни от 50-те години на миналия век. Първият, в експерименталната работа за предотвратяване на овулацията, беше използването на женския полов хормон прогестерон. Въпреки това, поради необходимостта от използване на големи дози (стотици милиграми), бързо инактивиране в стомашно-чревния тракт и тежки нежелани реакции - по-специално ациклично маточно кървене - започна търсене на други прогестогени (синоними: гестагени, прогестини) за орална контрацепция. Изследванията продължиха в две основни посоки. От една страна се появиха синтетични прогестогени, подобни по структура на прогестерона, така наречените ацетилирани прегнанови производни: ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат. Друга посока доведе до синтеза на прогестогени, сходни по структура с тестостерона и свързани с неговото производно на естрана: появиха се норетиндрон, норетинодрел, линестенол, норетиндрон ацетат, етинодиол диацетат. Въпреки факта, че прогестогенната активност на тези съединения, когато се приемат орално, е значително по-висока от тази на прогестерона, прилаган парентерално, техните дневни дози, необходими за потискане на овулацията, също се измерват в милиграми. В тази връзка бяха продължени усилията за синтезиране на още по-активни аналози на прогестерона, което доведе до производството през 1963 г. на левоноргестрел, който вече принадлежи към гонановите производни на тестостерона, първият напълно синтетичен орален прогестоген, и направи възможно намаляването на дневната доза до 150 mcg. Увеличаването на прогестогенната активност обаче е придружено от повишаване на андрогеннатасвойства, които по-специално в даден момент са допринесли за използването на препарати, съдържащи производни на тестостерон, за лечение на ендометриални хиперпластични процеси. Повече от 20 години изминаха преди нови синтетични етинилирани гонанови производни на тестостерон, гестагени с изключително ниска андрогенна активност, да бъдат въведени в клиничната практика. Клинично най-важните от тях са дезогестрел, гестоден и норгестимат. По този начин, по време на употребата на орални контрацептиви, която е почти 50 години, са синтезирани няколко поколения прогестогени, които са част от тях. Всяко ново поколение имаше по-малко странични ефекти от предишното, запазвайки или дори подобрявайки контрацептивните свойства. Прието е да се разграничават 3 поколения гестагени: • първото поколение - норетинодрел, етинадиол ацетат и др. • второто - норетистерон, норгестрел, левоноргестрел и др. • третото - гестоден, дезогестрел, норгестимат. За да се увеличи приемливостта на хормоналните лекарства, естрогенът беше добавен към прогестогенния компонент, докато най-ефективният орален естроген се оказа синтетичният 17 a -етинил-естрадиол, който сега е част от всички комбинирани хормонални контрацептиви, използвани перорално. Без практически никакъв ефект върху ефективността на контрацепцията, етинилестрадиолът помага за предотвратяване на ациклично кървене, поддържайки адекватен ендометриален трофизъм. В същото време е добре известно, че високите концентрации на естроген повишават кръвосъсирването и допринасят за тромбофилия. Повечето проучвания обаче установяват, че когато дозата на етинилестрадиол (EE) в комбинираните орални контрацептиви (COC) се намали до 20-30 μg, честотата на усложненията намалява рязко, докато приемливостта остава доста висока.Според съдържанието на ЕЕ комбинираните хормонални контрацептиви се класифицират като високодозови (повече от 35 µg EE), нискодозови (30-35 µg EE), микродози (20 µg EE), ултрамикродози (15 µg EE). По този начин, при почти 100% ефективност на всички съвременни контрацептиви, когато се използват правилно, изборът им, в допълнение към наличността и цената, се определя главно от добра поносимост и минимум нежелани реакции, което до голяма степен зависи от състава на прогестогена и концентрацията на ЕЕ. Биологичните ефекти на гестагените се определят от тяхното взаимодействие както с прогестеронови рецептори (гестагенен ефект), така и с андрогенни (остатъчен андрогенен или, обратно, антиандрогенен ефект), глюкокортикоидни, минералкортикоидни, понякога естрогенни и други рецептори. Като цяло, всички синтетични прогестогени са по-активни и по-малко селективни (селективни) в сравнение с естествения прогестерон. Що се отнася до естрогените (Е), в допълнение към значително намаляване на вероятността от ациклично зацапване, те увеличават секрецията на апокринните и парауретралните жлези, предотвратявайки дискомфорта във влагалището; участват в намаляването на секрецията на мастните жлези, като по този начин допринасят за положителен козметичен ефект; повишават усвояването на калций от костната тъкан, премахвайки остеопорозата и активирайки функцията на остеогенезата. В допълнение, Е намаляват нивото на атерогенните фракции на липидите в кръвта, имат благоприятен ефект върху функцията на мозъка и подкоровите структури, облекчавайки вегетативно-съдовите и психо-емоционалните разстройства. Става ясно защо монофазните лекарства, в допълнение към надеждната контрацепция, се препоръчват при жени с менструални нередности (олигополименорея, дисменорея, предменструален синдром), хиперпластични процесиендометриум, фиброкистозна мастопатия, както и при различни дезадаптивни и стресови ситуации, които допринасят за пренапрежението на невроендокринната система, включително след аборт и раждане, когато поради различни обстоятелства жената не може да кърми. Поради намаляването на дозата на естрогени (до 5-7 пъти) и прогестогени (до 100-120 пъти!) В сравнение с техните предшественици от 60-70-те години на миналия век, съвременните комбинирани орални контрацептиви станаха по-безопасни: те могат да се използват както при млади нераждали жени, които започват сексуална активност, така и при жени в средна и по-възрастна репродуктивна възраст. Разбира се, във всеки случай трябва да се помни и за възможните противопоказания за употребата на хормонална контрацепция, така че изборът на метод, продължителност и режим на употреба трябва да се обсъди с акушер-гинеколог. В България широко се използват два гестагена от трето поколение - гестоден (в частност част от КОК Lindinet и Logest) и дезогестрел (като част от препаратите Novinet, Mercilon, Regulon, Marvelon). Известно е, че гестоденът има почти 100% бионаличност, висока ефективност и липса на активни метаболити. В сравнение с други прогестогени от трето поколение, гестоденът е най-близък по химична структура до естествения прогестерон. В допълнение, гестоденът има изразени антиестрогенни свойства, което помага да се неутрализират нежеланите метаболитни ефекти на естрогените. Създаването на гестоден позволи да се намали дозата на прогестогенния компонент в КОК до най-ниската стойност досега - 75 μg / ден. Дезогестрелът, за разлика от гестодена, изисква активиране в черния дроб (активният метаболит е 3-кетодезогестрел) и следователно има променливабионаличност. Като се има предвид това, стандартната доза дезогестрел в монофазните COC е малко по-висока - 150 mcg / ден. В същото време метаболитите на дезогестрел имат относително по-висока селективност към прогестероновите рецептори и по-нисък андрогенен индекс сред производните на тестостерона - гестагени от трите поколения. Антиандрогенният ефект на КОК (намаляване на мазната кожа и коса, намаляване на акне вулгарис) се дължи на факта, че гестагените потискат производството на лутеинизиращ хормон, който стимулира синтеза на андрогени в яйчниците, докато ЕЕ стимулира синтеза на глобулини, свързващи половите стероиди (SHBG) в черния дроб. Това води до намаляване на свободната фракция на андрогените в кръвта. Според различни източници COC, съдържащи 20–30 μg EE, предизвикват повишаване на съдържанието на SHBG в кръвта с около 1,5–3 пъти. Като се имат предвид други свойства на съвременните гестагени, трябва да се отбележи, че гестоден и 3-кето-дезогестрел приблизително еднакво активират човешките глюкокортикоидни рецептори. В същото време наличието на антиминералокортикоидно действие в гестоден може до известна степен да обясни по-ниската честота на такива странични ефекти като напрежение в гърдите и главоболие.
Определена селекция от концентрации на естрогенни и прогестинови компоненти ви позволява да имате или минимален ефект върху метаболитните процеси, или, напротив, в допълнение към осигуряването на контрацептивен ефект, компенсирайте съществуващите метаболитни нарушения в тялото на жената
В по-голямата част от клиничните изпитвания е показана висока приемливост, която също се характеризира с ниска честота на „зацапване“ и „пробивно“ междуменструално кървене при използване на споменатите контрацептиви. Като пример можем да цитираме лекарството „Lindinet“, което е модерномикродозиран монофазен комбиниран гестаген-естрогенен орален контрацептив, чиято календарна опаковка съдържа 21 таблетки, всяка от които съдържа 0,02 mg етинил естрадиол и 0,075 mg гестоден. Лекарството започва да се приема на първия ден от цикъла (1-ви ден от менструацията), като се използват хапчета от клетката, отбелязана със съответния ден от седмицата. Дражето се приема без дъвчене и се измива с малко количество вода. Часът на приемане не играе роля, но последващият прием трябва да се извърши в същия избран час. В продължение на 21 дни се приема по 1 таблетка дневно, след което се прави почивка от 7 дни, през които се появява менструално кървене. Приемането на следващата опаковка Lindinet започва на 8-ия ден.
Диференцираният и индивидуален подбор на лекарството за всяка отделна жена прави контрацепцията по-приемлива и безопасна
Когато се приема перорално, абсорбцията на компонентите на Lindinet се извършва в горните отдели на тънките черва. Максималната концентрация в кръвната плазма се наблюдава след 0,5-1,3 часа, по-късно се наблюдава двуфазово понижение с полуживот от 0,3 и 22 часа за гестоден и 1-3 и 24 часа за ЕЕ. Ежедневната употреба на лекарството не е придружена от забележимо натрупване на активни вещества и техните метаболити. След навлизане в кръвта основната част от гестоден и ЕЕ се свързва с албумин и плазмен глобулин, което определя техния дългосрочен ефект. За разлика от други прогестогени от трето поколение (норгестимат и дезогестрел), гестоденът не се метаболизира по време на първичното преминаване през черния дроб и неговата бионаличност е 100%. Впоследствие гестоденът се метаболизира напълно в черния дроб с образуването на практически неактивни метаболити, които се екскретират главно чрез бъбреците и в малка степен през червата. НЕЯекскретира се през бъбреците (40%) и през черния дроб и червата (60%). Контрацептивният ефект на lindinet се осъществява благодарение на блокиращия ефект на гестагенните и естрогенните компоненти, включени в лекарството, върху системата хипоталамус-хипофиза-яйчници, която регулира нормалния менструален цикъл, инхибира синтеза на фоликулостимулиращи и лутеинизиращи хормони на хипофизната жлеза и предотвратява овулацията. Наред с посочения механизъм, контрацептивният ефект се дължи и на повишаване на вискозитета на цервикалната слуз, което предотвратява движението на сперматозоидите. През последните години в България успешно се използват нискодозирани КОК (Жанин, Ярина), които включват принципно нови компоненти с изразена прогестогенна активност - диеногест и дроспиренон. Следователно, предимството на диеногест, неетинилирано производно на тестостерона, е добрата поносимост поради комбинацията от присъщите му положителни свойства на естествения прогестерон и метаболитната стабилност на синтетичните 19-норгестагени. Диеногест не се натрупва в организма при ежедневен прием и не засяга основните видове метаболизъм - протеинов, липиден и въглехидратен. В допълнение, той има изразени антиандрогенни свойства, неутрализира ефектите от повишените концентрации на мъжки полови хормони, произведени в тялото на жените, предотвратява образуването на акне, повишено омазняване на кожата и косата. Новият прогестоген дроспиренон е производно на спиронолактон и следователно е надарен с редица нови важни фармакологични свойства. Притежавайки изразена антиминералокортикоидна активност, той спомага за неутрализиране на отрицателните ефекти на алдостерона и предотвратява натрупването на излишна течност в организма. Като цяло, фармакологичният профил на дроспиренон, свързващ се с рецепторите, е много голямнаподобява този на ендогенния прогестерон, но дроспиренон практически не показва глюкокортикоидна, антиглюкокортикоидна и естрогенна активност. Дозировката на дроспиренон в лекарството "Ярина" е 3 mg. Също така, за да се повиши приемливостта на комбинираните хормонални препарати, продължава търсенето на нови начини за тяхното приложение. От голям интерес, по-специално, е използването на трансдермални контрацептивни системи (TCS) под формата на кожни пластири. Регистриран в България ТКС "Евра" е гладък тънък бежов пластир с обща площ 20 cm 2, залепен върху кожата веднъж седмично, който осигурява стабилно трансдермално снабдяване с хормони в продължение на 7 дни. Вагиналният път на приложение на контрацептивни хормони също е обещаващ. Регистрираният в България препарат “НоваРинг” се използва под формата на гъвкав еластичен пръстен с диаметър 54 мм, изработен от хипоалергенен полимерен материал, който се поставя във влагалището от самата жена за 3 седмици и съдържа активни съставки: ЕЕ и етоногестрел, който е производно на 19-нортестостерон. Ултрамикродозирани комбинирани препарати за перорално приложение, съдържащи 15 μg ЕЕ, все още не се използват в България, но има чуждестранен опит в приложението им. Запазвайки всички положителни свойства на естроген-съдържащите контрацептиви и преди всичко ефекта върху липидния спектър и настроението, те са по-безопасни по отношение на развитието на тромбофилни състояния и дисфункция на жлъчните пътища. В същото време, поради намаляване на защитния ефект върху ендометриума, поради намаляване на дозата на ЕЕ, е възможно да се влоши контролът на цикъла и да се увеличи вероятността от ациклично зацапване. По този начин днес се предлага широка гама от хормонални контрацептиви, които иматпри правилна употреба почти 100% ефективност, позволява диференциран и индивидуален подбор за всяка отделна жена, което прави контрацепцията по-приемлива и по-безопасна. Очевидно по-нататъшните изследвания в тази посока ще продължат.